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生物与新医药技术

需求背景

单克隆抗体 (mAb) 药物的研发流程有众多步骤。每一级都面临着诸多挑战，如包罗万象的方法、严格的操作流程和敏感的样品。同时，还必须遵守流程的基本原则。

精选的产品方案能够根据关键方法进行实验，并根据独特要求处理样品。匹配的设备有助于加速和简化流程从而降低时间成本，同时确保可重复的、高质量的结果。

需解决的主要技术难题

抗体药物研发，包含最初的靶点确定，抗体的制备，筛选先导分子，再到临床前研究以及进入临床试验。纵观整个抗体新药研发流程，可以说，先导抗体分子筛选其实就是故事的开始也是各制药企业能否优先拿到新药研发入场券的关键节点。而目前，主要是通过单B细胞克隆技术、杂交瘤技术与传统方法结合获取单克隆抗体、噬菌体展示技术高效筛选高亲和力抗体等方式获取不同类型的先导分子。

抗体筛选

进行工艺开发前，选择最佳的药物候选分子，是建立一个稳定工艺的首要步骤。目前，噬菌体表面展示技术成为最重要的药物筛选平台之一，尤其是在抗体研发领域取得了令人瞩目的成就。但从大批量的初始文库中筛选出高特异性、高亲和力的目标分子需要通过连续的一系列淘洗和扩增来增加随机文库中特定结合物的数量，直到结合物被充分富集以进行克隆和验证。

然而，多轮淘洗是十分耗时且耗力的过程，对于各制药企业来说，选择最优的筛选方案并节省时间成本是关键。

蛋白分离纯化

纯化的目的是将抗体与工艺、产品相关杂质分离，且对潜在内源/外源病毒样颗粒进行灭活去除，最终得到高纯度、低潜在危害的产品。在纯化过程中，每步工艺都会影响到抗体最终产品质量，因此纯化工艺成为生物制药企业的核心竞争力所在。

抗体功能鉴定

筛选出来的单克隆抗体需进行理化性质、免疫学特性、效应作用等指标的检测，从而评估目标单克隆的功能作用。主要包括以下几方面：

抗体的效价鉴定：不管是用于诊断还是用于治疗，制备抗体的目的都是要求较高效价。不同的抗原制备的抗体，要求的效价不一。鉴定效价常用方法包括试管凝集反应、琼脂扩散试验、酶联免疫吸附试验等。

抗体的特异性鉴定：抗体的特异性常指与相应抗原或近似抗原物质的识别能力。通常采用竞争抑制试验测定交叉反应率来衡量其特异性。

抗体的亲和力鉴定：抗体的亲和力指抗体和抗原结合的牢固程度。其是由抗原分子的大小、抗体分子的结合位点与抗原决定簇之间立体构型的合适度决定。通常采用抗原ELISA和抗原SPR检测抗原抗体的结合活性与亲和力。

质控

作为活细胞表达的产物，抗体药在生产过程中，不同的理化因素易产生各种翻译后修饰(PTM)变异体，如糖基化、氧化、糖化、脱酰胺、异构化及端基环化等，这些PTM可能引起抗体理化性质变化，一些PTM的发生甚至可能降低抗体稳定性、引起免疫原性等。

因此，要保障它的安全、有效，除了最初阶段的原理设计外，全过程的质量控制是重点。应全面把关，如基本的多肽骨架是否完整正确以及各种PTM变异体、宿主细胞DNA/蛋白残留、抗体活性、理化性质、含量等指标检测。此外，质量保证工作应贯穿到整个工艺开发过程中，包括工艺验证、质量流程确定、原材料测试等。

期望实现的主要技术目标

抗体研发生产主要包括药物发现、临床前研究、临床试验和商业化生产等阶段，研发整个流程下来平均需要消耗***年的时间，其时间成本、人力物力的投入都是巨大的。在整个药物研发生产阶段，由于工艺技术不成熟、疗效不确定、安全性等因素导致的研发失败，成为创新药研发较高的行业门槛，并导致创新药极具有稀缺性。因此，需要了解一下信息来帮助企业在药物领域加速创新、提高生产力。

1.抗体药物研发

目前人们已知的药物靶点相对于未知的药物靶点来说还只是冰山一角。随着现代生物学技术的发展和人类基因组计划的完成，出现了大量可供治疗干预的新型靶点，但并非所有靶点都能成为与疾病相关的有效靶点，因此对新型靶点进行筛选和验证便成为非常重要的工作。靶点确定之后通过物理化学、结构和功能等分析途径确定候选抗体药物的关键质量属性（CQA），以加速研发进程，减少风险。

2.抗体工艺开发和放大

在抗体药物的大规模生产过程中，作为上游工艺核心的细胞培养和发酵工艺，需要在早期选择最合适的蛋白质表达细胞系，优化培养基、补料以保证真核或原核细胞处于最佳的培养条件，以此增加生物制品的表达，降低生产成本。在下游工艺开发和生产过程中，主要是对生物反应器/发酵罐中收获的产物进行纯化。

3.规模化储存及灌装

生物工艺过程中，不管是培养基、缓冲液或收获液等液体，都需要生物储运容器提供如:配液前后的液体储存和转移，或工厂内部或工厂之间的液体储存和转移等用途在下游生产工艺过程中，赛默飞提供的储运系统是经美国运输测试协会确认的一次性储运容器并且可以支持50mL至3000L的储运规模。

4. 抗体表征分析与检测

抗体表征分析与检测对于抗体药物的生产至关重要，并且贯穿整个流程。在前期阶段，抗体药物研发过程中需要分析测试，工艺开发与放大过程中，更需要质量控制把关。完全的生物表征，包括完整分子量，聚体，电荷异构体，糖型，亚基，二硫键以及肽图分析等结构表征与修饰分析、蛋白质含量、纯度分析、结合检测、生物学活性、杂质检测与分析和安全性检测等。

需求解析

解析单位：“科创中国”生物医药产业科技服务团（中国微生物学会） 解析时间：2022-11-24

张伟

甲贝医药

CEO

综合评价

此项需求属于生物制药行业抗体药物研发环节中的技术流程及相应方式方法的咨询。需求描述已足够清晰，可以直接找服务团专家解决。 在过去的十年里，抗体已经成为医药市场上最畅销的药物。 2021 年全球十大畅销的药物中，就有 5 个抗体类药物。因此，随着抗体类药物被批准用于治疗各种包括癌症、自身免疫、代谢和传染病，治疗性抗体药物的市场还将会呈现爆炸式增长的态势。此外，多种新型抗体如ADC、多特异性抗体、纳米抗体等也获得了良好的临床疗效，呈现出广阔的市场前景。因此，了解抗体药物研发的流程及关键注意点，对国内抗体行业的从业者具有积极的意义。 服务的解决方案包括：药物发现--临床前研究--临床申报--临床研究--商业化生产，这几个板块展开分析。

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