科创中国

行业领域

生物与新医药技术

需求背景

成纤维细胞生长因子受体(fgfr)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4。fgfr调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用。fgfr在多种人类肿瘤中表现异常，包括基因扩增、突变和过表达，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。

fgfr4是fgfr受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(fgf19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起fgfr4自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。fgfr4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低fgfr4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者fgf19/fgfr4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时fgfr4表达或高表达也和许多其他肿瘤的密切相关，如胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌等。

肝癌发病率在我国高居全球之首，每年新发和死亡患者约占全球肝癌总数的一半。目前我国肝癌的发病率约为***万，2012年有394770例新发病例，成为死亡率仅次于胃癌和肺癌的第三大恶性肿瘤。原发性肝癌发病是多因素和多步骤的复杂过程，其侵袭性强，预后差。手术治疗如肝切除和肝移植可提高部分病人的生存率，但只有有限病人可以进行手术治疗，并且手术后大多数病人由于复发和转移仍预后较差。sorafenib是目前市场上批准的唯一一个肝癌治疗药物，临床也只能延长3个月左右的总体生存期，治疗效果并不理想，因此迫切需要开发靶向新分子的肝癌系统治疗药物。fgfr4作为相当一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制剂的开发具有重大的临床应用潜力。

需解决的主要技术难题

甲酰胺下游制密定工艺技术

现有10万吨/年苯加氢项目,5000吨/年甲酰胺项目,1000吨/年三氨唑项目

其中，r1选自卤素、羟基、巯基、氰基、硫氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基或c2-8链烯基，优选卤素、羟基、巯基、氰基、硫氰基、硝基、叠氮基、c1-4烷基或c2-4链烯基；

r2选自苯基和苄基。

本发明中，所述的立体异构体是指由于具有手性碳而产生的对映异构体或由c2-4链烯基产生的顺反异构体。

本发明中，所述中间体式(ii)立体异构体可为r构型或s构型，具体地，可为式(ii-1)或式(ii-

期望实现的主要技术目标

共同开发新技术,建设实体,实现产学研结合，

“c1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，优选1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基等。

“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，c2-8链烯基指含有2-8个碳原子的直链或含支链烯基。优选2至4个碳原子的直链或含支链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。

需求解析

解析单位：“科创中国”北京市科学技术研究院战略性新兴产业专业科技服务团（北京市科学技术研究院） 解析时间：2022-11-21

李和成

北京和安成信科技有限公司

专家

综合评价

目前已有一些fgfr抑制剂作为抗肿瘤药物进入临床研究阶段，但这些都主要是针对fgfr1、2和3的抑制剂，对fgfr4的活性抑制较弱，且fgfr1-3的抑制具有高血磷症等靶点相关副作用。fgfr4高选择性抑制剂能有效治疗fgfr4信号通路异常导致的癌症疾病，并可避免fgfr1-3抑制导致的高血磷症等相关副作用，针对fgfr4的高选择性小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景。

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