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生物与新医药技术

需求背景

癌症是当今人类社会长期面临的最大健康挑战。传统的疗法如手术、化疗和放疗在治疗播散的实体肿瘤中收效甚微。肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗领域一个热点，其中T细胞的肿瘤免疫治疗又处于其核心位置。肿瘤免疫治疗是充分利用、调动肿瘤患者体内的杀伤性T细胞，对肿瘤进行杀伤作用，它可能是最有效的也是最安全的治疗肿瘤的途径。肿瘤免疫疗法目前对治疗几种不同类型的癌症，包括播散的转移性肿瘤已具有很好的前景。

人体内T细胞的活化采取了两条信号通路的系统，除了需要通过抗原呈递细胞(APC)递呈MHC-抗原肽给T细胞提供第一信号外，还需要一系列协同刺激分子提供第二信号，进而才能使T细胞产生正常的免疫应答。这个双信号通路系统对体内免疫系统的平衡起着至关重要的作用，它严格调控机体对自身和非自身抗原产生不同的免疫应答。如果缺少协同刺激分子提供的第二信号，将会导致T细胞的无应答或持续特异性免疫应答，从而产生耐受。因此，第二信号通路在机体免疫应答的整个过程中起着非常关键的调节作用。

PVRIG，又名CD112R，是细胞表面表达的蛋白，与TIGIT、CD96和CD226等同属于B7/CD28超家族，在免疫系统中其重要作用。它包含一个胞外区，一个跨膜区，和一个胞内区。当其配体PVRL2(又叫CD112)结合PVRIG时，会活化PVRIG胞内区的ITIM结构域，使PVRIG起到免疫抑制的作用。

PVRIG主要表达在CD4 ⁺T细胞，CD8 ⁺T细胞和NK细胞的表面。PVRIG和其配体PVRL2在很多实体瘤中都有高表达，包括肺癌，乳腺癌，卵巢癌，肾癌，胃癌，子宫内膜癌，头颈癌等。PVRIG在这些癌症中的表达与TIGIT和PD-1有高度相关性。与PD-1和TIGIT相似，PVRIG阳性的T细胞也会呈现Eomes阳性和Tbet阴性，表明PVRIG与T细胞的耗竭有关。因此，PVRIG可能代表了除了PD-1和TIGIT之外的有一个新的免疫检查点，并起到冗余(redundancy)的作用。体外细胞实验和小鼠模型中显示，对小鼠PVRIG的敲除或抑制，可以有效抑制肿瘤的生长，并与PD-1和TIGIT抑制剂发生协调作用。

另一个所关注的靶标TIGIT在淋巴细胞上高度表达，包括浸润不同类型肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和Treg。已经证明TIGIT序号传导与其同源配体PVR(也称为CD155)的接合通过其细胞质ITIM结构域直接抑制NK细胞的细胞毒性。PVR也在肿瘤中广泛表达，表明TIGIT-PVR信号轴可能是癌症的主要免疫逃逸机制。

但是，目前尚未有PVRIG/TIGIT双特异性抗体药物进入临床。Compugen公司的COM701是全球首个获FDA批准进入临床的针对PVRIG的人源化杂交瘤抗体，目前处于I期临床阶段，用于治疗癌症。Surface Oncology也有抗PVRIG抗体SRF-813在开发。抗TIGIT抗体有Genentech的tiragolumab、Ono Pharmaceutical与BMS合作开发的BMS-986207、默沙东的MK-7684、iTeos Therapeutics的EOS-884448、Arcus Biosciences的AB-154，均在临床II期阶段。

需解决的主要技术难题

1.尚未有PVRIG/TIGIT双特异性抗体药物进入临床。

2.现有技术中仍然缺乏能够抑制体内癌症或肿瘤生长的高亲合力、高选择性、高生物活性的抗PVRIG抗体、抗PVRIG/TIGIT双特异性抗体。

期望实现的主要技术目标

1.能够提供一种抗体，通过阻断PVRIG和/或TIGIT的抑制通路，活化免疫，以治疗癌症。

2.能有长半衰期、高生物利用度；具有良好的长期稳定性，无明显异常化学修饰，高浓度下无明显聚集，有较高的纯度和热稳定性；具有良好的增强T细胞和NK细胞活性、抑制 肿瘤发生发展的效果。

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