科创中国

本课题组以 GLPG1690 为参照分子（阳性药物），设计并合成了化学结构和 作用模式新颖的吲哚类 ATX 抑制剂，从中获得了纳摩尔甚至亚纳摩尔级别的 ATX 抑制剂，其中，候选化合物 L-144 以及 L-165 的 IC50值分别为 *** nM 以及 *** nM, 体外 ATX 酶活性均优于 GLPG1690（IC50=*** nM）。其中，活性突出的抗纤维化候选化合物 L-144 的临床前研究工作入选 2020 年度辽宁省重点研发计划项目，有望成为极具市场竞争力的抗纤维化 I 类新药候选，为肺纤维化治疗领域提供新的分子。

建立了博来霉素介导的小鼠肺纤维化模型，对优选化合物 L-144 和 L-165 进行了体内活性研究，初步评价了其对于肺纤维化组织的改善作用。采用 H&E 染色及 Masson 染色方法对肺组织切片进行分析，结果表明，所测试化合物均 表现出较显著的肺组织保护作用，且其保护作用不亚于阳性对照 GLPG1690， 显示出在肺纤维化疾病中的良好应用前景。

目前国内外还没有 EZH2/G9a 双重抑制剂进入临床试验，本项目首次设计

合成发现了比 FDA 批准上市的单一 EZH2 抑制剂 Tazemetostat (EPZ6438)抗肿

瘤效果更好的 EZH2/G9a 双重抑制剂 SU08，该成果为国际上首创。

EZH2 抑制剂 Tazemetostat(EPZ6438) 用于治疗不适合完全切除的转移性/

局部晚期上皮样肉瘤的治疗，同时，用于恶性横纹肌瘤、转移性前列腺癌和几

种实体瘤的治疗已进入临床研究。EZH2/G9a 双重抑制剂 SU08 抗肿瘤效果明

显优于 EPZ6438，在横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌等动物模型显示出明显的抗肿

瘤效果，且在治疗剂量下未见明显不良反应，SU08 具有较好的药代动力学参

数，成药性良好，SU08 一旦成功上市，必将产生重大经济价值和社会价值。

翟鑫，女，中共党员，博士，教授，博士生导师。2001年毕业于沈阳药科大学，获化学制药学士学位，2003年于同校硕博连读，20020年获沈阳药科大学药物化学博士学位。2009年赴日本北海道药科大学任访问学者。现担任研究生院副院长，辽宁省药学会药物化学专业委员会副主任委员，辽宁省药学会第一届抗肿瘤专业委员会委员，《沈阳药科大学学报》第九届编委、《中国药物化学杂志》编委等职务。主要研究方向为靶向抗肿瘤及抗炎小分子化合物的发现与创新研究开发、天然产物的结构修饰与改造研究等。

已完成化合物合成工艺研究、化合物结构确证。已完成体外酶活性测试。

已完成体外肝微粒体酶稳定性、体内药代动力学实验已完成初步动物模型药效

学实验。已完成初步安全性评价。已申请中国发明专利。

转让或合作开发。