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FLT3 的异常激活与多种肿瘤特别是 AML 的发生发展密切相关。高达 45% 的 AML 病人体内的 FLT3 基因发生突变，包括 FLT3-ITD 以及 FLT3-TKD。 与野生型 FLT3 相比，突变后的 FLT3 能够不依赖内源性的 FL 激活 FLT3， 且突变使得 FLT3 失去自抑制功能，继而使 FLT3 及其下游通路过度活化。 FLT3 抑制剂，例如 Gilteritinib、Quizartinib 等，被广泛用于治疗伴随 FLT3-ITD 突变的急性髓系白血病（AML）患者。然而，该类患者在长期用药后，难以 避免地会产生耐药。其中一个重要的耐药机制即是 JAK1~3 突变，激活 JAK-STAT 信号通路，从而促进肿瘤细胞异常增殖。因此，开发 JAKs/FLT3 双 重抑制剂有望治疗伴随 JAK1~3 突变的 FLT3 治疗耐药 AML 患者，填补该类 患者用药空白。

按照国家《药品注册管理办法》对化学药品 1 类新药的要求，对具有治疗 恶性血液肿瘤的候选化合物 LYX-C26 正在进行系统、规范的临床前早期评价。 目前已完成（1）合成工艺、结构确证、初步质量标准研究；（2）体外激 酶(FLT3 及其突变体、JAK1、JAK2 及其突变体、JAK3 等)及激酶选择性研究； （3）体外血液瘤细胞 MV-4-11、K562、MOLT-4、KG-1a、OCI-AML3、THP-1、 RS4:11，实体瘤细胞 K562、A549、MCF-7、HepG-2 的抗增殖活性研究；（4）肝微粒体代谢稳定性、体外 CYP450 酶系抑制作用、血浆蛋白结合作用、血浆 中的稳定性研究；（5）大鼠体内药代动力学研究；（6）犬体内药代动力学研究； （7）大鼠体内组织分布研究；（8）初步的作用机制研究；（9）MV-4-11 裸鼠 移植瘤模型研究；（10）大鼠体内单次给药毒性。 上述研究明确 LYX-C26 具有良好的成药性特征，目前正在深入开发中。

急性髓系白血病（AML）是一种非常严重的血液系统恶性肿瘤，多发于

老年人，男性发病率高于女性。AML 疾病进展迅速，易复发，化疗不耐受的

老年患者中位数生存期仅为 5~10 个月。高达 45%的 AML 患者体内的 FLT3

基因发生突变，包括 FLT3-ITD 以及 FLT3-TKD。FLT3 抑制剂上市药物 10 余

种，2020 年全球销售额为 32 亿美元，预计 2025 年销售额为 67 亿美元，主要

获批适应症为急性髓系白血病（AML）。该类药物使用进程中会产生耐药，其

中 JAK1~3 即为主要耐药机制之一，约占 FLT3 抑制剂耐药患者总数的 4.4%。

JAKs/FLT3 双重抑制剂可填补该类患者用药空白，预计可产生 10 亿美金级别

经济效益。

赵燕芳，女，博士，教授。1995年毕业于河北医科大学药学院，获药学学士学位；2001年获得沈阳药科大学药物化学硕士学位，2004年获同校药物化学博士学位，同年留校任教。2015年12月被聘为沈阳药科大学教授。现任制药工程学院副院长。作为课题负责人，共主持纵向项目5项：包括国家自然基金青年科学基金2项；国家重大新药创制科技重大专项1项，辽宁省重大新药创制综合平台子课题1项以及省级项目3项和沈阳市科技项目2项。共申请发明专利23项，其中申请PCT 7项,获得授权4项。发表研究论文35篇，其中SCI收载20余篇。2015年被评为辽宁省第九批“百千万人才工程”百人层次人选。2015年被评为沈阳药科大学优秀研究生导师。

按照国家《药品注册管理办法》对化学药品 1 类新药的要求，对具有治疗

恶性血液肿瘤的候选化合物 LYX-C26 正在进行系统、规范的临床前早期评价。

目前已完成（1）合成工艺、结构确证、初步质量标准研究；（2）体外激

酶(FLT3 及其突变体、JAK1、JAK2 及其突变体、JAK3 等)及激酶选择性研究；

（3）体外血液瘤细胞 MV-4-11、K562、MOLT-4、KG-1a、OCI-AML3、THP-1、

RS4:11，实体瘤细胞 K562、A549、MCF-7、HepG-2 的抗增殖活性研究；（4）

肝微粒体代谢稳定性、体外 CYP450 酶系抑制作用、血浆蛋白结合作用、血浆

中的稳定性研究；（5）大鼠体内药代动力学研究；（6）犬体内药代动力学研究；

（7）大鼠体内组织分布研究；（8）初步的作用机制研究；（9）MV-4-11 裸鼠

移植瘤模型研究；（10）大鼠体内单次给药毒性。

上述研究明确 LYX-C26 具有良好的成药性特征，目前正在深入开发中。

共同开展临床前研究；或转让该系列化合物的相关专利。