科创中国

以UC的靶向治疗药物的研制为主要的立题依据，深入开展了与小分子抗UC创新药物相关的基础和开发研究。考虑UC患病的特点并基于知识进行合理药物设计，通过深入的药物化学研究，包括化学合成、工艺优化、药效评价、含量分析、稳定性考察、体外体内毒性评价以及初步的药代动力学研究，等，对包括本项目（代号IMM-H013）在内的系列小分子活性化合物进行了反复的和全面的成药性评价，明确了有关化合物在研制治疗UC小分子创新药物方面的特点以及有效性、安全性和质量可控性。系列化合物中的多个化合物成药性优异，具有制备工艺简单、使用溶剂安全、反应条件友好、性质稳定、对UC治疗作用强、适合普通口服给药、在病灶组织分布量高、靶点明确、毒性低等特点。项目将寻求与对治疗自免性疾病以及靶向TLR4/NFκB信号通路抑制的药物有意的药企合作，按照NMPA对新药审批的要求，开展并完成规范的临床前研究工作、完成申请IND临床研究、完成新药临床试验，获得新药批准证明文件及上市许可。

IMM-H013结构与现有药物不同，属新分子实体NME（NCE），属新分类化药类创新药物，并且具有创新的生产工艺等。从市场的角度分析，IMM-H013作为TLR4/NFκB信号机制抑制剂的优势显著，是高效、低毒、适合普通口服制剂给药、在病灶组织分布量高、靶点明确并且具有制备工艺简单高效的优点的小分子抗UC新药。 对IMM-H013深入开展了其治疗UC的作用机制理研究。在体外/体内作用机理探究中，采用各种手段，IMM-H013被确定为靶向TLR4/NFκB信号通路抑制剂；同时IMM-H013能够明显改善结肠炎模型小鼠肠道菌群的多样性，显著提升肠道有益菌丰度，如噬黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia）等。这两方面作用机制相互协应，共同发挥显著的抗UC活性。

UC病患人群主要是年龄在15岁-50岁的青壮年，年发病率在0.02%，而患病率为0.5%，并且15%~25%的病患者都会出现一次重症发作；目前，重症发作需住院治疗。UC在我国发病率一直呈上升的趋势。自1956年我国报道第一个UC病例以来，根据对一些区域及医院就诊和住院UC病例的调查，对我国的UC发病特点也已经有了比较客观的数据。1991年到2000年的十年间经发表文章报道出来的病患人数较1981年到1990年的十年间报道的病患人数增加3.08倍；可靠的流行病学调查表明，我国的病患者平均年龄为20-49岁，发病率0.022%，与西方国家的发病率基本一致，患病率大于0.5%，因此，UC在我国的发病率也很高。有调查表明，UC的发病率和患病率与地区的经济发展状况密切相关，与饮食结构密切相关，且随着社会经济的不断发展呈上升趋势。预计，随着经济的发展，UC在我国也越来越更成为一个公共卫生事件。我国分别在1978年、1993年、2001年、2007年和2012年制订和修订了UC诊断和治疗标准，最新的修订是2018年。从这些标准中可以看出，各种类型的抗UC药物都是UC治疗所必须的，特别是高效低毒的小分子创新药物，是临床上急需的。

中国医学科学院药物研究所成立于1958年8月，以寻找和研究严重危害人民健康的重大疾病防治药物为主要方向，坚持以创新药物为重点，以天然产物为特色，推进产学研一体化进程。药物所学科齐全，下设合成药物化学、天然药物化学、药理学、药物分析、生物合成、药物筛选、药物晶型、药物制剂、药物代谢、新药开发、安全评价等研究科室，具有很强的药物研发能力。近年来着重依靠平台建设，推动夯实自身实力，现建有天然药物活性物质与功能国家重点实验室，国家药物及代谢产物分析研究中心、国家新药开发工程技术研究中心、重大新药创制科技重大专项药物创新综合性平台、科技部创新人才培养示范基地，7个省部级重点实验室，5个院校级重点实验室/中心，同时拥有6家所属企业，构建了完整的产学研用生态循环体系。药物所重视人才培养，现有职工500余名，其中40%具有高级职称，先后拥有六名两院院士，以及130余名国家各级专家及人才称号获得者。 建所六十年来，药物所已研制上市新药百余种, 获新药证书及药品注册批件132项，其中以人工麝香、高三尖杉酯碱、联苯双酯、双环醇、丁苯酞、金水宝、艾瑞昔布、丹参多酚酸、桑枝总生物碱等为代表的原创新药22项。

UC的直接治疗花费在美国每年达27亿美元；而每年抗UC治疗直接及间接费用在欧洲约为125至291亿欧元，美国为81至149亿美元。我国的UC发病率与西方相当，但我国人口基数大，因此，我国每年UC的直接治疗花费相当可观。

然而，临床上非常缺乏有效的治疗药物，有关的生物制剂的应用也非常有限，尽管一些抗IL-6单克隆抗体已在临床上得到应用，但昂贵的成本、仅经肠外给药以及免疫原性限制了应用，使得开发新型非肽类小分子IL-6抑制剂受到了广泛的关注。目前的治疗方法对疾病缓解程度有限并伴随有副作用，更不能真正治愈疾病，反而使病人依从性降低。因此，开发具有自主知识产权的小分子抗UC创新药物是非常急迫的。可产生较好的经济效益。

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