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四氢喹啉类 W46 (IC50 = 540 nM) 为选择性 LSD1 抑制剂，同时在细胞水平可以降低 MGC-803 细胞中 LSD1 活性(IC50 = 1.13 μM) ，并高效抑制MGC-803 的增殖、诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。初步类药性评价发现化合物 W46 具有更优的类药性质、人肝微粒体代谢稳定性。初步安全性评价发现，化合物 W46 对 CYPs 无明显抑制作用。急性毒性试验表明口服给药 1000mg/kg时，W46对小鼠没有明显毒性。体内药效学评价证明 W46为口服有效的LSD1 抑制剂，对 MGC-803荷瘤小鼠具有 28.6% 的抑瘤率。酶动力学研究表明初步安全性评价发现，化合物 W46 对 CYPs 无明显抑制作用。急性毒性试验表明口服给药 1000mg/kg时，W46对小鼠没有明显毒性。体内药效学评价证明 W46为口服有效的LSD1 抑制剂，对 MGC-803荷瘤小鼠具有 28.6% 的抑瘤率。酶动力学研究表明化合物W46对LSD1的抑制作用具有可逆性。可逆分析实验表明，化合物 W46 为非竞争性抑制剂。

初步类药性评价发现化合物 W46 具有更优的类药性质、人肝微粒体代谢 稳定性 T1/2 = 61.9 min、CLint(mic) = 22.4μL/min/mg。初步安全性评价发 现，化合物 W46 对 CYPs 无明显抑制作用。急性毒性试验表明口服给药 1000 mg/kg时，W46对小鼠没有明显毒性。体内药效学评价证明 W46为口服有效的 LSD1 抑制剂，对 MGC-803荷瘤小鼠具有 28.6% 的抑瘤率。酶动力学研究表明化合物W46对LSD1的抑制作用具有可逆性。可逆分析实验表明，化合物 W46 为 非竞争性抑制剂。细胞增殖抑制活性评价表明化合物 W46 对 LSD1高表达的细 胞具有中等的抑制活性，其中对胃癌细胞 MGC-803 抑制活性为 1.75 μM。 对化合物 W46在细胞水平进行靶标的确证，运用 Western-blot 检测 LSD1 及底物的变化，结果表明化合物 W46对 LSD1 底物 H3K4me1表达上调呈剂量依 赖性。化合物 W46 对 MGC-803 细胞可以靶向作用于 LSD1，并抑制其活性。

目前尚无用于肿瘤治疗的上市 LSD1 抑制剂，处于临床研究阶段的 LSD1 抑制剂共有 11个，可分为不可逆性抑制剂和可逆性抑制剂两类。不可逆性抑 制剂可以与辅因子 FAD形成共价结合，阻断 FAD参与去甲基的循环，从而发挥 LSD1 抑制活性。目前处于临床研究阶段的代表性 LSD1 抑制剂 ORY-1001、 ORY-2001、GSK-2879552、IMG-7289均以反苯基环丙胺为结构母核的不可逆抑 制剂。只有 Utah大学原研、Salarius 制药公司推进临床试验的 Seclidemstat mesylate，和 Celgene 制药公司开发的 CC-90011 作为可逆性 LSD1 抑制剂处 于临床研究阶段，适应症均为肿瘤。 本课题组自主研发的四氢喹啉类 LSD1 抑制剂 W46，在体外体内实验中表 现出较好的活性，具有较高的市场应用前景。

学校荟萃了众多的专家学者，教职工1156人，其中教师668人，正高级职称148人（教授143人），副高级职称240人（副教授230人）。现有中国工程院院士1人，“万人计划”科技创新领军人才1人，“长江学者”特聘教授1人，“百千万人才工程”国家级人选4人，国家级教学名师 1人，全国模范教师1人，全国教材建设先进个人1人，教育部新世纪优秀人才支持计划入选者1人，国务院学位委员会药学学科评议组成员 2人，全国药学专业学位教指委委员1人，国家有突出贡献的中青年专家1人，中科院“百人”1人，霍英东青年教师基金获得者1人，国务院特殊津贴获得者15人，教育部首届青年教师奖1人，全国优秀科技工作者2人，教育部创新团队1个。

目前已申请专利，四氢喹啉类衍生物及其制备方法和应用，201910536807.X

技术转让、合作开发。