本发明公开了一种化学修饰的胸腺肽α1及其合成方法,其具有以下结构:A‑Ser‑Asp‑Ala‑Ala‑Val‑Asp‑Thr‑Ser‑Ser‑Glu‑IIe‑Thr‑Thr‑Lys‑Asp‑Leu‑Lys‑Glu‑Lys‑Lys‑Glu‑Val‑Val‑Glu‑Glu‑Ala‑Glu‑Asn‑OH或Ac‑Ser‑Asp‑Ala‑Ala‑Val‑Asp‑Thr‑Ser‑Ser‑Glu‑IIe‑Thr‑Thr‑Lys(A)‑Asp‑Leu‑Lys‑Glu‑Lys‑Lys‑Glu‑Val‑Val‑Glu‑Glu‑Ala‑Glu‑Asn‑OH,所述A为与人血清白蛋白亲和性结合的脂肪酸,或与人血清白游离巯基偶联的马来酰亚胺衍生物。本发明的化学修饰的胸腺肽α1修饰位点精确,化学结构明确,合成方法工艺简练,经化学修饰的胸腺肽α1在静脉注射后立即特异性地与人体自身的血清白蛋白结合,将以人体自身的血清白蛋白作为缓释载体,从而大大延长其半衰期,显著增加有效药物浓度的持续时间,生物利用度高。
1.一种化学修饰的胸腺肽α1,其特征在于,其具有以下结构:A-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-IIe-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH或Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-IIe-Thr-Thr-Lys(A)-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH,所述A为小分子配体,所述小分子配体为与人血清白蛋白亲和性结合的脂肪酸;或所述小分子配体为与人血清白游离巯基偶联的马来酰亚胺丁酸、马来酰亚胺己酸或马来酰亚胺辛酸。
胸腺肽α1是化学合成的一种多肽药物,生物活性比动物提取胸腺肽更高。胸腺肽α1作为免疫增强剂被广泛应用于重度感染、肝炎以及肿瘤的免疫治疗。
药代动力学研究表明:胸腺肽α1在人血浆中很快由蛋白酶和氨肽酶降解,半衰期约为1.65小时。目前在临床使用的制剂是注射用胸腺肽α1冻干粉针,因而半衰期很短,极易在血浆中被酶降解而失去生物活性,生物利用度很低,临床使用时需要多次反复和长期注射等缺陷是目前胸腺肽α1产品的主要问题。
中国科学院深圳先进技术研究院提升了粤港地区及我国先进制造业和现代服务业的自主创新能力,推动我国自主知识产权新工业的建立,成为国际一流的工业研究院。 深圳先进院目前已初步构建了以科研为主的集科研、教育、产业、资本为一体的微型协同创新生态系统,由九个研究平台,国科大深圳先进技术学院,多个特色产业育成基地、多支产业发展基金、多个具有独立法人资质的新型专业科研机构等组成。开展先进技术研究,促进科技发展。信息、电子、通讯技术研究新材料、新能源技术研究高性能计算、自动化、精密机械研究生物医学与医疗仪器研究相关学历教育、博士后培养与学术交流。
本发明通过改进的化学全合成胸腺肽α1工艺,可以利用特殊的保护基团选择性地保护所要修饰的氨基酸位点,从而得到修饰位点精确,化学结构唯一的产物。本发明胸腺肽α1的合成也可直接将小分子配体修饰赖氨酸的侧链氨基,然后用固相多肽合成法将配体修饰的赖氨酸整合到胸腺肽α1中,得到化学修饰的胸腺肽α1产物。
采用本发明的化学修饰的胸腺肽α1的合成方法工艺简练,可在现有固相多肽合成法的基础上直接应用,也可用于液相多肽合成法合成的胸腺肽α1,所得产物的修饰位点精确,化学结构清楚,完全符合国家食品药品监督管理局(SFDA)关于化学合成多肽类新药的要求。
技术合作
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。