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KRAS是种鸟苷三磷酸 (GTP) 酶并且是RA5癌基因家族的成员之一。KRAS充当在非活性 (鸟苷二磷酸 (GDP) 结合型) 和活性 (GTP结合型) 状态之间循环的分子开关,以将从多种酪氨酸激酶接收的上游细胞信号转导至下游效应物来调节多种过程,包括细胞增殖。KRAS是癌症中最常见的娈异之一大约22%的癌症患者都有KRAS突娈,尤其是胰腺癌 (68%)胆管癌(27%〉和肺癌 (17%)其中,KRAS612C在小小细胞肺癌结直肠癌胰腺癌中的发生率分别为48%10%和1 %aKRAS蛋白缺乏理想的小分子结合口袋,且其对细胞内丰富的6T具有很高的亲和力,这使得设计特异性小分子药物具有挑战性。在不同的巳知突变中,KRAS 612C突变被认为是最有可能的成药靶点。目前一些靶向KRAS 612C的共价抑制剂正在临床试验中,例如Amgen的AMG 510和Mirati Therapeutics的MRTX849。

该项目合成了包含五类母核结构的化合物共计42个,每个化合物纯度在 95%以上, 并用 LC-MS-HI-NIVR 进行结构表征,符合交样要求。并对合成的42个化合物进行了生物活性测试。结果显示,对肿瘤细胞具有较好的抗增殖作用。其中6个化合物在细胞水平上活性优于阳性对照的化合物,为进一步结构改造,获得临床前候选化合物提供了研究基础。

KRAS 是一种鸟苷三磷酸 (GTP) 酶并且是 RAS 癌基因家族的成员之一。KRAS 充当在非活性 (鸟苷二磷酸 (GDP) 结合型)  和活性 (GTP 结合型) 状态之间循环的分子开关;以将从多种酪氨酸激酶接收的上游细胞信号转导至下游效应物来调节多种过程,包括细胞增殖。

KRAS 是癌症中最常见的娈异之一。大约 229的癌症患者都有 KRAS 突娈，尤其是胰腺癌(68%〉胆管癌(270)和肺癌 (17%)。其中, KRASGl2C 在非小细胞肺癌结直肠癌。胰腺癌中的发生率分别为48%、10% 和1%。KRAS 蛋白缺乏理想的小分子结合口袋,且其对细胞内丰富的 GTP 具有很高的亲和力,  这使得设计特异性小分子药物具有挑战性。在不同的己知突变中，KRAS GlzC 突娈被认为是最有可能的成药靶点。目前一些靶向 KRASGl2C 的共价抑制剂正在临床试验中,例如 Amgen 的 AMG 510 和 MiratiTherapeutics 的 MRTX849。 这些化合物均在半胱氮酸残基 12 处共价结合 KRAS612C,使 KRASGIzC 保持在非活性的 GDP 结合状态。并抑制依赖 KRAS 的信号传导。

化学服务是药明康德最传统的研究服务。药明康德建立了一支强大的研究团队,拥有1600多名合成化学家和经验丰富的领导层。通过不断提高研究能力和效率,可提供高质量和快速的化学服务收到优理生物的化合物清单后5个工作日内,药明康德通过查询文献并结合合成经验确定化合物的合成路线和备选路线。

经过三十多年的研究努力,KRAS 抑制剂取得了一定的进展,但仍然没有表现出足够安全性和疗效的 KRAS 抑制剂获得监管部门的批雄。因此制药企业需要持续努力,开发新的 KRAS 抑制剂并且利用其治疗多种疾病, 例如癌症。

该项目拟采用合作研发的方式进行转化，拟对五类母核结构的分子进行合成，用于治疗与KRAS蛋白相关的肿瘤的治疗。