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肝癌是世界上死亡率最高的三种癌症之一，每年约有60万病人死亡。我国是肝癌密集高发区，每年新发病人和死亡病例数占全球50%以上。肝癌成为严重威胁我国人民健康的重大疾病。目前多靶点激酶抑制剂索拉菲尼和瑞戈非尼被批准用于晚期肝癌的靶向药物。鉴于其脱靶(off-target)引起的副作用以及有限的治疗效果，临床上迫切需要更加安全有效的新型抗肝癌药物。

FGFR4在肝脏中高表达。且FGF19/FGFR4上调与肝癌的不良预后密切相关。此外研究表明， FGFR4的单克隆抗体也可以有效抑制FGF19转基因小鼠肝癌的形成。目前，选择性FGFR4不可逆抑制剂Fisogatinib，FGF-401均已进入临床II期，尚未有FGFR4抑制剂上市。

丁克教授团队开发的具有自主知识产权的小分子D6099在激酶、细胞水平均表现出对FGFR4激酶的高效、选择性抑制，同时表现出良好的药代动力学性质及体内抗肿瘤活性，是一个具有成药性的FGFR4候选化合物。

目前诺华公司FGF-401及基石药业BLU-554已进入II期临床阶段，全球范围内尚无FGFR4抑制剂获批。D6099为全新FGFR4共价抑制剂：FGFR家族四个亚型的序列比对发现FGFR4的GK+2位置存在非常独特的552位半胱氨酸，基于结构的理性药物设计，开发共价结合于C552的具有高选择性FGFR4抑制剂D6099，同时对468种激酶进行筛选也表现出显著选择性。D6099对FGFR4激酶活性IC₅₀为5.4 nM，Huh 7、Hep3B2.1-7细胞活性IC₅₀分别为2.4 nM、104.1 nM，同时表现出良好的药代动力学性质，口服生物利用度为50.97%。在自主构建的Hep3B2.1-7小鼠异种移植瘤模型中表现出体内口服抗肿瘤活性，是一个兼具激酶选择性和体内外活性、具有成药性的候选化合物。

成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4)）是一种酪氨酸激酶受体，广泛存在于肝癌、胆管癌、食管癌等多种实体肿瘤中，是FGFR家族中的一员。研究发现，FGFR4的过量表达会诱导肝细胞癌的证实，还可以促进肝癌发生侵袭和转移。

另外，FGFR4还会选择性地结合另外一种细胞因子FGF19，两者结合的产物会促进肿瘤细胞的生存，抑制肿瘤细胞的凋亡，这也是索拉非尼出现耐药的机制之一。这种结合物导致的肿瘤细胞的异常状态已经被证实是导致肝癌发生发展的重要原因，因此，FGFR4目前被认为是肝癌的一种重要的潜在治疗靶点，也是目前肝癌靶向治疗研究的重点。

丁克博士，中国科学院上海有机化学研究所研究员，暨南大学药学院教授。J. Med. Chem.副主编，iScience和ACS Med. Chem. Lett.杂志国际顾问编委，中国药学会药物化学专业委员会副主委。发表SCI论文200余篇；授权国家、国际发明专利近60余项；8项新药项目已实现转移转化。

获得国家杰出青年基金，长江学者特聘教授、国家万人计划领军人才、国务院政府特殊津贴、英国皇家化学会Fellow等。

研究工作重点围绕肿瘤和代谢性疾病等重大临床需求，设计和合成同时具有生物活性和成药性的 “成（类）药性先导化合物”，为创新药物研究奠定基础。

近年来的代表性创新药物研发成果包括：1）成功开发了新一代抗耐药CML新药奥雷巴替尼（耐立克，2021年11月获批上市）；2）治疗耐药NSCLC新药ASK120067（完成临床研究，2021年申报新药上市（NDA））；3）抗肿瘤候选新药JND30134（中、澳临床研究中）；4）首个选择性DDR1抑制剂（国际同行评价，转让美国Tuevol Therapeutics Inc.）； 5）首个选择性ZAK抑制剂（国际同行评价）；6）首个亚型选择性ERRa激动剂等。

成纤维细胞生长因子19(FGF19)/成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)信号在肝胆生理中发挥重要作用。各种临床前报告和最近的一项临床研究表明，FGF19-FGFR4信号通路是某些形式的HCC和其他具有异常FGF19表达的实体恶性肿瘤的致癌驱动因子。此外，非肿瘤细胞表达的FGF19已被证明可诱导肝细胞增殖和整个肝小叶的异常变化，最终导致HCC。

D6099是一种可逆、共价、有效和高选择性的FGFR4抑制剂，在体内外FGF19/FGFR4依赖的肿瘤模型中具有抗肿瘤活性。D6099或将为肝癌患者带来新的希望！

目前D6099已完成初步药效学及毒理研究，需进一步完善安全性评价及全面IND申报工作。

合作开发研究。研发团队协助后续IND申报及临床试验方案开展沟通交流。