科创中国

基于活性小分子的化学遗传学是发现新生物靶点乃至创新药物分子发现的强有力工具，受制于高质量化合物库合成技术限制，目前主要采用自然来源的分子库包括microRNA、核酸适配体、多糖和天然产物等进行表型筛选发现活性工具分子进行新靶点发现研究，而利用人工设计合成的化学库作为筛选平台进行新靶点发现研究则极为有限，从而限制了其在创新药物靶点发现中的应用。 本项目在十余年前期基础研究基础上，即一锅法快速构建结构多样性化合物合成技术基础上，通过引入共价键弹头单元和杂环单元构建立体多样性共价键抑制剂库，获得高亲和性活性分子，同时结合精细立体化学控制实现共价键抑制剂的高选择性，为基于活性小分子靶点发现研究中缺少新结构工具分子的关键问题提供一种全新的解决方案，并从物质源头核心技术上为靶点发现开发一种新型人工化学遗传学库筛选平台。该库最大优势是：获得新型活性结构分子的同时，还可以利用该活性分子作为工具分子进行新靶点发现研究，发现新药物靶点，尤其是高亲和性化学异构体的易及行为目前用于新靶点发现的先进技术基于活性的化学蛋白质组学（ABPP）提供易于对照分子，减少海量质谱数据分析，快速锁定潜在蛋白。

（1）可以人工快速构建，短时间获得大量核心结构多样性分子，便于快速建库

（2） 筛选效率高，易于获得高亲和性分子 （筛选几十个或几百个分子即可获得活性分子）

（3）多层次的高选择性活性分子 ： （a）在不同罕见肿瘤上的选择性抑制活性（b）不同异构体在同一罕见肿瘤上的选择性以及（c）不同异构体在不同共价键靶点上的选择性（如罕见肿瘤靶点vs抗新冠靶点3CL）

（4）活性分子立体异构体的易及性及对照使用，减少ABPP海量蛋白质谱数据分析，提高发现潜在靶点效率；与 isoTOP ABPP 技术对比无须重元素质谱标签缩短周期。

该项目将优先应用于原创性药物发现(靶点未知)，属生物医药领域:

(1)未知靶点的抗肿瘤特别是罕见肿瘤的药物筛选和新靶点发现研究;

 (2)针对共价键作用靶点的药物筛选，包括 KRAS 和抗病毒新冠 3CL 靶点等。

该项目是上海某高校化学与分子工程学院的研究成果，团队主要负责人为博士，其主要研究方向针对含亲电共价键弹头单元的立体多样性化合物库构建的反应方法学研究；基于上述共价键抑制剂库针对罕见肿瘤和抗病毒药物的表型药物筛选发现研究；基于上述发现的原创性抗罕见肿瘤新活性化合物的药物探针靶点发现与确证研究。

国际公认的罕见病有 7000 多种，其中罕见肿瘤有 198 种，约占全部肿瘤数量的 10%。罕见肿瘤往往是恶性肿瘤，预后极差，患者约 50%是儿童。基于临床转化医学的局限性及必要性，在过去数十年间，各国政府在资金、政策甚至是立法上给予了大力资助与支持，促进了全球罕见病孤儿药研发蓬勃发展，如美国1983年批准《孤儿药法案》以来， FDA 已经批准了超过 500 种药物治疗罕见疾病。

2018 年，FDA 和 EMA 批准的绝大多数新药都是孤儿药。我国的孤儿药开发也得到了国家各类政策的大力支持。但即便如此，仅有不到 5%的罕见肿瘤拥有已批准的治疗药物或方案。罕见肿瘤药物的不可及仍然是横亘在患者面前最大的障 碍。罕见病药物开发面临的最大挑战是发病机制不清，药物靶点未知。这其中一 个主要原因归因于人类对已知的 3 万多个基因/蛋白的功能认识有限，明确功能的生物靶点占比不到 10%，从而无法有效进行药物开发。本项目构建的立体结构多样性共价键抑制剂库，可以在结构多样性基础上，可以针对未知靶点的肿瘤获得高活性分子;同时通过立体多样性控制，克服共价键抑制剂的假阳性和脱靶等关键问题。系列活性化合物及候选药物的发现，不仅为重要疾病的解决治疗问题，也将带来巨大的经济效益。

该项目的转化方式技术转让或联合开发等各种合作模式均可，初步交易金额当面探讨。该项目已产生专利：

发明专利  202010972702.1 发明专利  202010972804.3

发明专利  201911258159.2 发明专利  201910550556.0

发明专利  201810309428.2 发明专利 202010971435.6

发明专利 202010971431.1 发明专利 201911259277.5

发明专利 201910108540.4 发明专利 201911020897.3

发明专利 201710092353.2 发明专利 201710004520.3

发明专利 201610902757.9 发明专利 201810548769.5

发明专利 201810175239