科创中国

本发明公开了一种功能化白蛋白及其纳米制剂的制备方法；功能化白蛋白纳米制剂由功能化白蛋白、金属离子、药物组成；金属离子同时与功能化白蛋白和药物形成配位键，诱导自组装形成纳米颗粒。该纳米制剂可以通过肿瘤细胞表面的白蛋白受体(SPARC)介导的内吞作用将药物靶向性地递送到耐药肿瘤细胞内，有效避免了p-gp泵对药物的外排作用，然后通过pH响应实现配位键在酸性的肿瘤细胞环境中断裂，药物在胞质内释放进入细胞核嵌入DNA而抑制核酸的合成，进而抑制肿瘤细胞的生长。

通过体外表征说明该纳米制剂能够实现较好的pH响应性；并通过细胞水平上的活性评价，证明该系统能够有效地将药物递送到细胞内实现较好的pH响应性释放。

近年来纳米药物用于逆转肿瘤耐药性受到越来越多的重视，脂质体、高分子聚合 物纳米载体、胶束等纳米制剂（XiongXB, et al., 2005；Ling Peng, et al., 2015)已被 用于逆转肿瘤耐药性的研究。其逆转原理为纳米制剂通过内吞作用进入肿瘤细胞内，通过 响应性释放等性质将药物释放在胞质中，在很大程度上避开p-gp泵对游离抗肿瘤药物的外 排作用，增加药物的摄取量，进而增强抑制肿瘤细胞增殖的效果。pH响应性的药物释放系统是一类智能药物释放系统，它能根据所处环境的酸碱度 对药物进行可控性的释放。人体的肿瘤胞外环境（pH 5.7-7.8）比正常血液或组织（pH约 7.4）显酸性，而且细胞内涵体和溶酶体的pH更分别低至5.0和4.5。该类新型纳米载体可通 过胞吞途径携载药物进入肿瘤细胞内涵体，避免了 P-gp对药物的识别，而后内涵体的酸化 (pH的改变)使其发生解聚或溶解，造成膜内外渗透压的变化，使内涵体快速地膨胀破裂，从 而集中释放药物至胞浆，完成对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，pH响应性的药物释放系统在生物医药等领域尤其是抗肿瘤领域具有广泛的应用前景。

中国药科大学（ China Pharmaceutical University ）位于江苏省 南京市 ，是 中华人民共和国教育部 直属的多科性重点大学，是国家“ 世界一流学科建设高校 ”、国家“ 211工程 ”和“ 985工程优势学科创新平台 ”建设高校，入选国家“ 111计划 ”、教育部“ 卓越工程师教育培养计划 ”、 国家大学生创新性实验计划 、 国家级大学生创新创业训练计划 、 国家建设高水平大学公派研究生项目 、 国家级新工科研究与实践项目 ，中美药学院校联盟牵头单位。 中国药科大学始建于1936年，原名 国立药学专科学校 （本科四年制），是中国第一所由国家创办的药学高等学府。

本成果提供一种功能化白蛋白，通过pH响 应性金属配位键包载药物，无需有机溶剂及高压均质技术等方式实现纳米颗粒的制备，可以在水溶液中自组装形成纳米颗粒，材料的合成简单易行、纳米颗粒的制备绿色环保。该功能化白蛋白纳米制剂的制备 方法简单易行，不使用有机溶剂，可使其在中性环境下在水溶液中形成较好的纳米颗粒，即将药物及功能化白蛋白通过金属配位键交联起来，并通过调节pH值至中性使其组装成纳米 颗粒。为了研发该成果，研发团队前期在设备、人员、场地等方面均投入了一定的费用，目前成果已经研发完毕，完成了试验，计划下阶段进行产业化推广。

该成果可接受将科技成果转让给科技成果受让人，由受让人对科技成果实施转化或与领域内优秀企业共同合作进行产业化落地等形式。期待有意愿的企业或合作单位进行合作推广或者进行产品生产。