科创中国

科学研究和技术服务业

一、项目来源及背景本项目来源于企业自有产品的新技术应用创新开发。产品为无菌冻干制剂，该药品适用于颅脑外伤、脑血管病后遗症伴有记忆力减退及注意力集中障碍的症状改善。已上市多年，工艺复杂，控制难度大。难点主要在于多种氨基酸组分和多肽含量的稳定控制、杂质以及满足无菌冻干制剂其他安全性要求，为国家严格控制规范生产和强化质量控制的品种。2015年国家颁布了该品种的质量公示标准。申请单位依据国家食品药品监督管理局颁布的《化学药品注射剂基本技术要求》、《多组分生化药注射剂基本技术要求》、《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》等相关技术指导原则，结合现代药品研究开发和制造技术的提高、GMP管理体系的不断实践，科学严谨地开展了注射用脑蛋白水解物工艺优化研究和技术开发，致力于开发生产品质均一、质量稳定、安全可靠，达到国家新颁布标准的高质量产品。二、项目技术原理及性能指标本项目产品注射用脑蛋白水解物是由猪脑组织提取，经匀浆、水解、分离、精制、冻干而得的无菌粉针剂，内含约多种游离氨基酸和一定量多肽，通过血脑屏障进入脑神经元，促进蛋白质的合成，影响呼吸链，增强大脑抗缺氧能力，促进脑内葡萄糖转运正常化，提供神经递质、肽类物质及辅酶的前体物质，为脑功能改善用药。申请单位依据产品开发特性和法规要求，开展了实验室应用研究，开发了相关专利技术以及工艺优化实验研究；成果转化基于QbD理念指导，完成了工艺优化、工艺验证（含工艺优化研究）、药学研究（含方法学验证）、指纹图谱、分子分布、病毒灭活等关键项目的研究；建立了严格的起始物料控制措施和中间质量控制标准；形成了一套完整的质量和标准控制体系；并对变更后的工艺进行了风险评估。通过优化调整后的工艺验证样品均符合脑蛋白水解物国家公示标准，与工艺调整前的产品比较，指纹图谱、分子分布基本一致，物质基础未发生变化，稳定性考察良好。经过工艺优化调整前后工艺参数对比研究，对关键属性的指纹图谱相似度、分子分布MP、分子组分比例等均未发生变化，工艺优化调整前后物质基础一致；工艺优化调整后的微生物控制水平、内毒素限度、多肽含量等均有所提高；工艺验证结果均符合质量标准要求，所使用设备和使用的原辅材料能保证工艺参数要求，能生产出符合质量标准的均一稳定的产品，能满足生产要求。优化关键步骤的工艺参数更为合理稳定地控制了酶解水平、控制无菌制剂生产风险，以及强化了冻干过程精细控制，结合对所有优化的关键步骤进行的风险评估及产品质量检测结果和长期稳定性检测结果，批量生产产品达到或优于国家颁布的质量标准，结果通过了专家组鉴定。工艺优化后的生产采用了智能化膜过滤系统，智能化全管道输送系统以及冻干过程轨道输送系统，结合运用在线控制检测技术、分子量分布和指纹图谱技术进行生产过程、中间产品的质量控制，大大提高产品生产过程控制技术水平。产品的关键性能指标为：1、技术产品的执行标准为：国家食品药品监督管理局标准（试行） 标准编号YBH16322004，按照标准要求，产品为白色至淡黄色疏松块状物或粉末，每瓶含总氮（N）应为标示量的87%~103%，含总氨基酸（以氮计）应为总氮的***%~107%，含肽（以氮计）应不低于总氮的17%；以上各指标均高于国家标准。2、采用先进的指纹图谱技术和相似度参数，对中间品和成品进行质量控制，与国家标准品指纹图谱的相似度≥95%，高于国家公示标准。三、技术的创新性和先进性1、以QbD理念，重新设计工艺确定的条件下的参数空间，良好地完成生产线产品生产过程重建，极大降低成本；利用智能化控制技术，形成新的智能化生产体系，使无菌冻干制剂过程得到良好控制；2、采用智能化全管道输送系统设计采用AGV自动进出料小车将压半塞产品运输至理料平台，以及冻干过程的入箱和出箱，大大减少了人为干预生产过程造成的污染风险；3、在线监控和工艺再优化融合，通过先进监控系统时刻监控参数变化，结合参数与产品的质量关系，形成核心专有技术，使生产过程中重大环节产生的偏差可得到即时发现与纠正；4、应用指纹图谱技术监控中间产品和成品，与国家标准品指纹图谱的相似度≥95%，达到行业领先水平。四 、技术的成熟程度，适用范围和安全性1、该项技术已完成成熟，适用于 注射用脑蛋白水解物（规格：30mg）产品生产，安全有效，满足临床需求。2、本项目成果形成3项相关国家发明专利，均已授权。五、应用情况1、本项成果良好应用于注射用脑蛋白水解物产品生产，所采用QbD理念为指导，对工艺参数开展基于产业化平台的基础加以设计，已形成共性技术特点，能同样应用于更多产品的工艺开发和优化。2、指纹图谱技术和冻干过程精细化控制技术应用已应用与其他生化药物无菌冻干注射剂的生产和工艺优化中。3、本项目产品已进入国内约20个省份医疗市场，满足临床需求。