科创中国

生物产业,制造业

清开灵制剂安全性研究及产业化项目的主要成果有： 对清开灵制剂进行全面改造和升级，内外结合，由内开展深入研究，弄清药效物质基础，对生产过程进行在线实时监控，由外开展质量标准提高研究和设备升级改造，内外协调统一，从而为化学成分研究和工艺优化提供研究方向和目标。1、采用整合化学物质组学的系统生物学理论系统研究和阐明清开灵注射液的药效物质基础采用系统提取法、极性分段法、制备色谱法等分离制备有效组分，针对各类有效组分的化学性质采用HPLC/UV、HPLC/ELSD、HPLC/MS/MS、GC/MS等分析检测技术建立相应的中药指纹图谱和多指标成分定量表征各个子化学物质组的化学成分群特征，采用多种质谱联合应用鉴定和解析指纹图谱中尽可能多的成分结构信息，阐明各个指标成分的药材归属以及从原料—中间品—成品的移行规律。从清开灵注射液中共鉴定包括：胆汁酸类、氨基酸类、黄酮类、有机酸类、核苷类、环烯醚萜苷类、无机元素的9类共56个化合物，已知成分含量达到注射液总固体量的80%以上。根据前期工作基础将可以做到注射剂中绝大部分化学成分结构明确，并建立指纹图谱和多指标成分定量相结合的全面质量标准，达到中药注射剂“689”国家新技术标准的要求。2、清开灵注射液治疗标准提高研究 在清开灵注射液公示标准基础上，本研究在如下几个方面进行完善和提高。 薄层鉴别：增加了尿苷、腺苷、鸟苷、色氨酸和表告依春（板蓝根），京尼平龙胆二糖苷、栀子苷（栀子），绿原酸、咖啡酸（金银花），猪去氧胆酸的鉴别； 指纹图谱考察：在植物来源药材指纹图谱基础上，建立了氨基酸类成分指纹图谱；含量测定：原标准中通过三个色谱分析方法测定了清开灵注射液中胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、栀子苷的含量。本研究基于清开灵注射液中３个植物来源药材的指纹图谱建立了同时测定清开灵注射液中栀子苷、京尼平龙胆二糖苷、尿苷、腺苷、鸟苷、色氨酸、表告依春、绿原酸以及咖啡酸等9个成分的多波长指标成分定量分析方法；同时建立了清开灵注射液中19种游离氨基酸类成分和总氨基酸类成分测定方法，探讨其取代公示标准中总氮量测定方法的可行性。此外，增加了单糖、多糖等大类成分测定方法，以期通过质量标准的提高，使清开灵注射液的物质基础更为明确。3、发展和建立一套中药生产过程在线质量控制技术体系 应用先进的在线检测技术、数学建模技术、数据库技术、自动控制技术，研发清开灵注射液自动化生产系统集成技术，采用整体指纹图谱和多指标成分及相关指标进行全面性控制和综合性评价，采用近红外光谱技术研究提取、浓缩、纯化等关键环节的在线检测和质量控制技术，从温度、压力等物理参数的控制转化到基于药效成分和指纹图谱等代表内在质量参数的智能化控制，对原料药材、各生产环节的中间品以及最终成品进行全程网络化、自动化控制，全面提高清开灵注射液的生产技术水平和质量控制水平，保证清开灵注射液的安全性和有效性。4、新技术新方法新工艺探索研究：中药注射剂中植物蛋白、色素等大分子净化工艺 清开灵注射液中存在一些大分子（如植物蛋白、色素等）是需要消除和严格控制的物质。本研究建立了大分子物质测定方法，并对清开灵六混液中的大分子物质进行检测，发现了分子量超10000的可能大分子聚合物，然而在清开灵注射液成品中并未检测到大分子物质，说明在生产工艺过程中，超滤等工艺在去除中药注射液大分子物质方面效果显著，值得在行业中广泛应用和推广。5、其他成果指标：（1）专利，清开灵注射液中间体指标成分含量快速测定的方法[P]. 专利号：*** 已授权（2）专利，清开灵口服液指标成分含量快速测定的方法[P]. 专利号：*** 已受理（3）专利，清开灵颗粒剂指标成分含量快速测定的方法[P]. 专利号：*** 已受理（4）专利，清开灵胶囊剂指标成分含量快速测定的方法[P]. 专利号：*** 已受理（5）论文，陈艳,刘顺国,肖雪,刘明颖,高建胜,龙晓英. 近红外光谱法测定银黄混合液终点黄芩苷和绿原酸含量[J]. 江西中医药大学学报,2015,(01):5357+71.