科创中国

生物与新医药技术

本发明属于药物反应预测技术领域，具体涉及一种基于Transformer注意力机制和2D‑3D特征交叉融合的药物反应预测模型（TTFS），该模型主要包括药物2D图结构提取器、药物3D几何结构提取器、2D和3D药物表示融合模块、细胞系表示提取器、预测模块五个部分，该模型将药物的2D图结构信息和3D几何结构信息作为输入，通过采用2D‑3D交叉特征融合策略，能够有效地提取和整合药物的2D图结构和3D几何结构中的局部和全局信息，该模型在训练数据量减少的情况下，仍能保持稳定的性能，这表明了其良好的泛化能力和适应性，并且该模型在未知细胞系‑药物对反应预测实验中也表现出了优异的效果，进一步证实了其在预测药物反应以及在指导抗癌药物筛选方面的有效性和潜在价值。

尽管图神经网络在提取药物特征方面取得了成功，但本模型的初步研究表明，传统的图神经网络无法区分具有相似2D结构但3D结构不同的药物分子,且存在鲁棒性低和表示能力不足的问题，例如，表柔比星和阿霉素互为同分异构体，它们的主要药物作用机制是通过直接嵌入DNA相邻的碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成，此外，表柔比星还能够通过毒化拓扑异构酶II进而干扰DNA的合成，在毒副反应方面，有研究发现等剂量的表柔比星和阿霉素在临床实验中，接受表柔比星治疗后出现骨髓抑制的患者较少，且非血液不良事件(如恶心，呕吐，脱发，黏膜炎等)和心脏不良事件(如充血性心力衰竭等)的发生率也低于接受阿霉素治疗的患者，这种差异可能是因为表柔比星和阿霉素在结构上氨基糖部分4‘位的羟基由顺式变成了反式，导致二者在理化性质上存在一定差异，此外，表柔比星和阿霉素在针对同种肿瘤细胞的IC50数值上也存在差异性，然而，如果本模型使用图神经网络对上述两种药物进行分子表示时，它们会被视为同种类的分子，这将会导致网络训练不稳定以及后续药物反应预测的不准确。

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