科创中国

传统上间充质干细胞治疗采用 lin-CD34-CD73+CD90+CD105+的细胞作为肠道间充质细 胞的标志物，然而即便如此定义的间充质干细胞，获得的干细胞仍然有异质性的问 题，如果可以进一步选择更为特异的群体，对于提高间充质细胞治疗疗效，减少副 作用，有十分重要的意义。 肠道干细胞是各类型肠道细胞的库来源，提供新生力量使肠道始终保持着新鲜的活 力。在肠道中，突起的肠绒毛之间存在一些内陷，称为隐窝。肠道干细胞则位于隐 窝基底位置，与潘氏细胞相间排列。Barker 等人在 2007 年发现一类肠道干细胞特异 性标志物 Lgr5，自此为肠道干细胞的相关研究提供了干细胞体内追踪的研究策略， 肠道干细胞的功能发挥与空间分布具有高度的异质性，并且与肠道屏障和免疫稳态 维持以及疾病发生发展密切相关。因此，找到肠道中促进肠道干细胞生长分化的肠 组织间充质细胞群体，并建立有效区分肠道间质细胞亚类的方案对治疗炎症性肠病 及肠道纤维化至关重要。为回答这一关键转化医学问题，我们从临床肠道炎症发生 改变的信号分子 MAP3K2 出发，结合单细胞测序、ATAC 测序、报告基因小鼠、体外肠 道类器官共培养体系、以及肠道间质细胞原位注射等技术，发现了一群促进肠道损 伤修复的干细胞微环境重要间质细胞，命名为 MRISC（MAP3K2-regulated intestinal stromal cells），并系统揭示了 MRISC 细胞在肠道炎症和损伤过程中 通过特异调控肠道干细胞微环境的 R-spondin1-WNT 信号参与肠道上皮组织损伤修复 的作用和机理，文章发表于 Nature (Nature volume 592, pages 606–610 (2021))杂志。通过单细胞测序分析，我们发现间质细胞 MRISC 具有很多间充质干细 胞的特征，是肠道组织中真正发挥促进修复和免疫调控的间质细胞。通过在小鼠体 内原位注射 MRISC 细胞，证明了其具有促进肠道干细胞生长和抑制肠道炎症的作用， 同时我们建立了一整套鉴定和分离该 MRISIC 亚群的表面标志物分子组合和体外培养、 扩增 MRISIC 细胞的方法。本项目将围绕 MRISIC 细胞用于炎症性肠病和症性肠病引起 的肠道纤维化的治疗，建立人 MRISC 细胞分离和质控体系，完成 MRISC 细胞的生产工 艺的开发，完成