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骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种严重危害人类健康的慢性、退行性关节病变。目前治疗方法多局限于对症状的缓解，无法有效延缓 OA 进展。免疫相关炎性反应是影响 OA 进程的重要因素。转化生长因子 β 活化激酶 1（TAK1）作为固有免疫及适应性免疫反应中关键激酶，在多种细胞类型中介导了 NF-κB、JNK 及 p38 MAPK 等免疫相关信号通路的活化。本项目通过研究 TAK1 引起关节腔内 OA 相关病理变化的作用及其机制，探索靶向抑制 TAK1 对 OA 进程的影响，发现TAK1的过表达可引发软骨细胞周期阻滞，抑制其增殖并诱发坏死，破坏软骨细胞内分解与合成代谢平衡；关节腔内过表达TAK1可导致关节软骨退变、滑膜炎性反应等OA相关症状；而TAK1的小分子抑制剂5Z-7可阻断软骨及滑膜细胞中NF-κB、JNK及p38 MAPK通路的活化，并调控一系列基质代谢相关基因表达；通过关节腔内注射5Z-7靶向抑制TAK1活性可有效延缓创伤诱发的OA疾病进程。

本研究结果证实TAK1是OA临床干预治疗的潜在靶标，而利用小分子抑制剂5Z-7靶向抑制TAK1的活性对于OA疾病进程可能起到显著延缓作用。本研究为进一步揭示OA进程中软骨退变及相关炎性反应的分子机制提供了线索，为OA的临床治疗靶点选择提供了新的理论依据，为实现基础研究向临床应用的转化奠定了基础。由于OA发生率高，患者人数众多，临床需求量大，本项目的推广可望产生良好的经济与社会效益。

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