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生物与新医药技术,化学药

从热带雨林树木Calophyllum lanigerum分离到的的吡喃型香豆素类化合物（+）- Calanolide A具有较强的抗HIV-1活性。Calanolide A能够和HIV-1逆转录酶的两个部位键合，一个在键合其它的NNRTI的“口袋”部位的疏水区内，另一个在“口袋”外，因而与逆转录酶有复合的作用模式，和其他非核苷类药物具有良好的协同性，这对发挥药物的整体疗效有至关重要的作用。 前期研究显示，11-去甲-12-羰基-calanolide A具有与天然产物相当的抗HIV-1生物活性，但治疗指数比（+）- Calanolide A明显提高。随后，围绕11-去甲-12-羰基-calanolide A进行化学修饰和结构改造，化合物F18体外抗HIV-1活性及治疗指数均比天产物高10倍以上。经多次体外药效学实验证实，该化合物的抗HIV-1生物活性与上市药物耐韦拉平相当，并且具有较好的协同作用。更重要的是，F18对临床主要的耐药病毒株Y181C（对耐韦拉平等药物不敏感）也具有很高的抑制作用。

目前市场上仅有5种非核苷类逆转录酶抑制剂用于艾滋病治疗，且均有明显的耐药性。另外，现在市场上还没有来源于天然产物的抗艾滋病药物。本项目主要优点是F18是天然产物Calanolide A（吡喃型香豆素类化合物）的类似物，结构上完全不同于其他的HIV-1逆转录酶抑制剂，具有独特作用机制以及毒性低的特点。与天然（+）-calanolide A相比，F18减少了两个手性中心，工业合成大大简化，并实现了公斤级的合成中试规模。F18其体外抗HIV-1活性（EC50=***）及治疗指数均(TI=1417)均比（+）-calanolide A高10倍以上。F18的抗HIV-1生物活性与上市药物奈韦拉平相当，对临床主要的耐药病毒株Y181C也具有很高的抑制作用。F18的主要耐药突变位为L100I，与其它核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等临床用药耐药位点不同，无交叉耐药性，同时具有显著协同作用的特点。

中国医学科学院药物研究所成立于1958年8月，以寻找和研究严重危害人民健康的重大疾病防治药物为主要方向，坚持以创新药物为重点，以天然产物为特色，推进产学研一体化进程。药物所学科齐全，下设合成药物化学、天然药物化学、药理学、药物分析、生物合成、药物筛选、药物晶型、药物制剂、药物代谢、新药开发、安全评价等研究科室，具有很强的药物研发能力。近年来着重依靠平台建设，推动夯实自身实力，现建有天然药物活性物质与功能国家重点实验室，国家药物及代谢产物分析研究中心、国家新药开发工程技术研究中心、重大新药创制科技重大专项药物创新综合性平台、科技部创新人才培养示范基地，7个省部级重点实验室，5个院校级重点实验室/中心，同时拥有6家所属企业，构建了完整的产学研用生态循环体系。药物所重视人才培养，现有职工500余名，其中40%具有高级职称，先后拥有六名两院院士，以及130余名国家各级专家及人才称号获得者。 建所六十年来，药物所已研制上市新药百余种, 获新药证书及药品注册批件132项，其中以人工麝香、高三尖杉酯碱、联苯双酯、双环醇、丁苯酞、金水宝、艾瑞昔布、丹参多酚酸、桑枝总生物碱等为代表的原创新药22项。

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