科创中国

生物与新医药技术,医药生物技术,化学药

肿瘤是一种难治愈的多基因复杂性疾病，近几十年的药物发现研究几乎均集中在寻找和设计作用于单个靶点的高选择性分子靶向药物分子，临床试验发现单靶点药物很快出现耐用，或者毒性很大，难达到预期的治疗效果。而基于疾病的机体调控网络，通过多途径多靶点的合理组合协同调节，从多角度攻击疾病系统，也许能够提供疗效、降低毒性，克服耐药，达到控制或治愈复杂性疾病的最佳效果，突破许多单靶点药物的局限性。 本项目正是基于这一原理设计同时影响癌细胞增殖、侵袭转移、耐药复发和肿瘤干细胞的多通路多靶点小分子化合物，研究开发多靶点多功能治疗胰腺癌的新药。ZLJ33不但能抑制RET，c-Raf及FGFR的激酶活性，调控RAS/RAF/MEK/ERK通路，影响肿瘤细胞增殖、生长及转移扩散; 而且抑制KDR(VEGFR-2)及 PDGFR，影响肿瘤新生血管生成及结缔组织形成; 还可以抑制C-kit及Flt-3，推测亦可影响肿瘤干细胞的功能。ZLJ33是一个多通路多靶点对胰腺癌具有显著抑制作用的多功能抗肿瘤候选药物。

1、ZLJ33是一个多通路多靶点的小分子活性化合物（已申请中国专利），具有多种生物功能，不但抑制肿瘤细胞增殖、生长及转移扩散（RET，Ras/Raf/MEK/ERK，FGFR），而且影响肿瘤新生血管生成及结缔组织形成（KDR(VEGFR-2), PDGFR），甚至可能影响肿瘤干细胞（C-kit，Flt-3)。 2、 ZLJ33对RET酪氨酸激酶抑制活性最强，RET的高表达与肿瘤细胞的神经组织侵袭转移密切相关，而神经侵袭在胰腺癌的患者中发生率很高，被认为是该肿瘤的特殊转移途径。 3、ZLJ33对PDGFRβ酪氨酸激酶抑制活性仅次于RET，而PDGFRβ在肿瘤结缔组织形成反应中发挥重要作用，强烈的肿瘤结缔组织形成反应是胰腺导管癌的主要特征之一 4、 ZLJ33对各靶点抑制活性相对平衡，其IC50(μmol/L)值在同一数量级，能够通过协同作用提高疗效、降低毒性。另外，侵袭转移实验表明，ZLJ33可抑制Capan2, Mia-PaCa2的侵袭能力。 5、ZLJ33对裸鼠移植瘤肝癌及胰腺癌的抑瘤活性较好，毒性较低，体现了多靶点药物的特点。

中国医学科学院药物研究所成立于1958年8月，以寻找和研究严重危害人民健康的重大疾病防治药物为主要方向，坚持以创新药物为重点，以天然产物为特色，推进产学研一体化进程。药物所学科齐全，下设合成药物化学、天然药物化学、药理学、药物分析、生物合成、药物筛选、药物晶型、药物制剂、药物代谢、新药开发、安全评价等研究科室，具有很强的药物研发能力。近年来着重依靠平台建设，推动夯实自身实力，现建有天然药物活性物质与功能国家重点实验室，国家药物及代谢产物分析研究中心、国家新药开发工程技术研究中心、重大新药创制科技重大专项药物创新综合性平台、科技部创新人才培养示范基地，7个省部级重点实验室，5个院校级重点实验室/中心，同时拥有6家所属企业，构建了完整的产学研用生态循环体系。药物所重视人才培养，现有职工500余名，其中40%具有高级职称，先后拥有六名两院院士，以及130余名国家各级专家及人才称号获得者。 建所六十年来，药物所已研制上市新药百余种, 获新药证书及药品注册批件132项，其中以人工麝香、高三尖杉酯碱、联苯双酯、双环醇、丁苯酞、金水宝、艾瑞昔布、丹参多酚酸、桑枝总生物碱等为代表的原创新药22项。

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