科创中国

生物与新医药技术

基于活性小分子的化学遗传学是发现新生物靶点乃至创新药物分子发现的强有力工具，受制于高质量化合物库合成技术限制，目前主要采用自然来源的分子库包括microRNA、核酸适配体、多糖和天然产物等进行表型筛选发现活性工具分子进行新靶点发现研究，而利用人工设计合成的化学库作为筛选平台进行新靶点发现研究则极为有限，从而限制了其在创新药物靶点发现中的应用。 本项目在十余年前期基础研究基础上，即一锅法快速构建结构多样性化合物合成技术基础上，通过引入共价键弹头单元和杂环单元构建立体多样性共价键抑制剂库，获得高亲和性活性分子，同时结合精细立体化学控制实现共价键抑制剂的高选择性，为基于活性小分子靶点发现研究中缺少新结构工具分子的关键问题提供一种全新的解决方案，并从物质源头核心技术上为靶点发现开发一种新型人工化学遗传学库筛选平台。该库最大优势是：获得新型活性结构分子的同时，还可以利用该活性分子作为工具分子进行新靶点发现研究，发现新药物靶点，尤其是高亲和性化学异构体的易及行为目前用于新靶点发现的先进技术基于活性的化学蛋白质组学（ABPP）提供易于对照分子，减少海量质谱数据分析，快速锁定潜在蛋白。

（1）可以人工快速构建，短时间获得大量核心结构多样性分子，便于快速建库 （2） 筛选效率高，易于获得高亲和性分子 （筛选几十个或几百个分子即可获得活性分子） （3）多层次的高选择性活性分子 ： （a）在不同罕见肿瘤上的选择性抑制活性（b）不同异构体在同一罕见肿瘤上的选择性以及（c）不同异构体在不同共价键靶点上的选择性（如罕见肿瘤靶点vs抗新冠靶点3CL） （4）活性分子立体异构体的易及性及对照使用，减少ABPP海量蛋白质谱数据分析，提高发现潜在靶点效率；与 isoTOP ABPP 技术对比无须重元素质谱标签缩短周期。

该项目是上海某高校化学与分子工程学院的研究成果，团队主要负责人为博士，其主要研究方向针对含亲电共价键弹头单元的立体多样性化合物库构建的反应方法学研究；基于上述共价键抑制剂库针对罕见肿瘤和抗病毒药物的表型药物筛选发现研究；基于上述发现的原创性抗罕见肿瘤新活性化合物的药物探针靶点发现与确证研究。

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