科创中国

一、项目简介在临床实际应用中，联合用药是围手术期普遍采用的基本方案，包括催眠镇静药、麻醉镇痛药、神经肌肉松弛剂和抗生素等多种药物联合使用。联合用药尽管可以提高手术成功率并改善预后，但由于临床联合用药的多样性，也会增加引发类过敏反应的复杂性，使药物类过敏不良反应呈上升趋势。近年来，肥大细胞或嗜碱性粒细胞是药物类过敏反应研究的关键效应细胞，肥大细胞上MRGPRX2受体不仅是引发药物类过敏反应的靶蛋白，而且具有一定的广谱性，不同化学结构类型的抗生素、肌肉松弛剂、阿片受体类等药物均可特异性地与 MRGPRX2 作用，进而导致类过敏反应发生。人体内肥大细胞或嗜碱性粒细胞上过敏相关受体尤其是 MRGPRX2 受体的表达量，对评判药物引发类过敏反应具有临床指导作用。本研究证实MRGPRX2转录本表达量可以作为评估临床发生类过敏反应的生物标志物。MRGPRX2是很多小分子药物引起类过敏的作用靶点。因此通过设计MRGPRX2 膜蛋白ELISA检测试剂盒用于快速检测人群中MRGPRX2受体表达量，对临床上评估患者用药时是否有发生类过敏反应的风险进行评估，以求指导临床用药的安全性。通过检测其水平的高低可以早期发现、预防及时处理类过敏人群。双抗体夹心法是目前制造ELISA试剂盒的主要方法，在临床的监测中应用也最为广泛。然而国内关于MRGPRX2的相关ELISA试剂盒处于研究及产品空白，而国外试剂盒价格昂贵、且只能用于实验室研究，无法进行大规模的人群研究和临床评价。为此，本项目探索设计一种MRGPRX2膜蛋白ELISA检测试剂盒，为临床快速、准确、方便地进行人外周血临床检测MRGPRX2蛋白表达量奠定基础及产品经验。二、产品性能优势本项目拟制备的双抗体夹心ELISA诊断试剂盒主要针对MRGPRX2直接进行检测。ELISA具备较强的特异性、较高的灵敏性、良好的重复性、试剂盒易于保存、可批量上样，对诊断结果的判定较客观等优点。本项目研制出的蛋白诊断试剂盒可为过敏人群提供具有良好的重复性、诊断敏感性、诊断特异性及准确率的诊断类过敏的检测手段，对预防和降低类过敏反应带来的威胁，保障过敏人群的安全和健康发展具有重要意义。三、市场前景及应用1. MRGPRX2蛋白ELISA检测试剂盒可有效针对性检测使用肌松剂出现药物过敏反应病人，降低病人手术风险；2. 将MRGPRX2蛋白ELISA检测试剂盒投入临床应用，能提前诊断患者使用中药注射剂发生药物类过敏反应程度，保障中药注射剂的安全性使用，产生良好的经济价值和社会效益；3. MRGPRX2蛋白ELISA检测试剂盒可同时应用于荨麻疹病人病情发展程度的辅助诊断,为荨麻疹合理用药提供治疗方案依据；4. 目前临床用MRGPRX2蛋白ELISA检测试剂盒还处于空白阶段，因此研发MRGPRX2 蛋白表达检测试剂盒具有很好的发展前景，产品竞争力强。四、技术成熟度针对 MRGPRX2的氨基酸序列进行生物信息学抗原表位分析并从中选出合适的抗原表位序列，通过人工合成制备五段免疫原性较强的多肽，成功制备了四个单克隆抗体和五个多克隆抗体（如图1,2所示），为试剂盒的成功研发奠定了核心技术。申报国家发明专利3项，已获批2项：一种用于药物类过敏反应敏感人群筛查的基因标志物及其应用. CN107142325A.筛查药物类过敏反应敏感人群的蛋白标记物和方法.***.五、合作方式□联合研发  □技术入股  □转让   £授权（许可） R面议附图：图1 单克隆抗体效价分析图2 多克隆抗体效价分析 56. CMS-I抗过敏性哮喘中药I类新药负责人: 韩省力所在学院：医学院 一、项目简介过敏性哮喘是机体对抗原性或非抗原性刺激引起的一种气管、支气管反应性过度增高的疾病，已成为严重威胁人类健康的疾病之一。目前临床治疗过敏性哮喘的常用药物为激素、β2-受体激动剂、白三烯调节剂、茶碱、抗胆碱药物、SIT及其他治疗哮喘药物（抗组胺、抗变态反应等药物）等，而以上药物均出现了多种不良反应，如骨质疏松、低血钾、心律失常等嗜睡等，甚至部分病人对以上药物均产生耐药，达到无药可选的地步。肥大细胞（MC）在哮喘病人的肺组织及肺部冲洗液中大量存在，在哮喘发生早期起关键性的作用。一般认为 MC 的活化由 IgE 介导。本实验室兼职教授约翰·霍普金斯大学董欣中教授发表于《Nature》论文证实MC可被P物质、Compound 48/80（C48/80）等外源致敏物直接活化引起过敏性疾病，该活化与MAS-Related G Protein–Coupled Receptor X2(MRGPRX2)直接相关。另有研究证实哮喘病人肺部P物质和MRGPRX2表达水平均高于正常人。而MRGPRX2为已报道的与过敏性哮喘相关的重要新型靶点，因此开发一种新型MRGPRX2新靶点药物至关重要。项目在国家“重大新药创制”专项、国家自然科学基金重点项目及国家重大科研仪器研制项目专项的联合支持下，历时近 10 年，基本完成了候选药物和部分临床前的研究工作。二、技术成熟度CMS-I为中药I类新药，作用靶点为肥大细胞膜受体MRGPRX2。药效学研究证实，CMS-I对小鼠哮喘模型具有良好的治疗作用。CMS-I安全性药理评价已证实，CMS-I 安全性高，为CMS-I新药临床评价提供坚实依据，下一步将申请临床 I期研究。1.药学研究原料药：完成了CMS-I的药材来源、鉴定与前处理、制备工艺及质量研究，并完成了质量标准及稳定性研究。片剂：完成了CMS-I片的剂型选择研究、制备工艺、片剂的质量研究及稳定性考察。2.主要药效学研究在长期的探索研究中，我们发现CMS-I具有良好的治疗过敏性哮喘作用。P物质雾化吸入可造成小鼠气道高反应、肺泡灌洗液中炎性因子含量升高及组织炎性介质释放等多种哮喘症状。CMS-I口服给药后，小鼠气道高反应显著缓解，肺泡灌洗液中炎性因子的含量也明显降低。组织染色结果显示，CMS-I抑制肺组织炎性细胞浸润及糖原形成。同时，气管离体实验证实 CMS-I可抑制由C48/80诱导的气管收缩。综上所述，CMS-I是一种有效的治疗过敏性哮喘新型药物。3.毒理学研究CMS-Ⅰ对小鼠的神经系统无明显差异，对Beagle犬心血管系统、呼吸系统均无明显影响。主要毒性靶器官为消化系统（包括胃肠道和肝脏）、免疫系统（胸腺）和心血管系统，但毒性变化均具有可逆性。对CHO细胞染色体均无致畸变作用，对ICR小鼠骨髓嗜多染红细胞无诱发微核的效应，并且无生殖毒性。三、合作方式£联合研发  £技术入股  □转让   £授权（许可） R面议