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技术领域

本发明属于化学领域，涉及一种吲唑的制备方法及其在药物合成中的应用。

背景技术

由于其良好的生物活性，吲唑类化合物日益引起药物研究者的重视。很多具

有生物活性的吲唑衍生物相继被合成，并应用于临床，如：KP1019 已经顺利通

过了结直肠癌的一期临床试验；lonidamine 是一种窄谱抗肿瘤药，临床用于各种

肿瘤，尤其是肺癌，前列腺癌和脑瘤的治疗；AF-2785 是一种处在试验阶段的男

性口服避孕药；根据文献报道，YC-1 具有很好的抗癌活性，YD-3 表现出了很好的

抗血管生成活性；granisetron 临床上用于细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶

心呕吐以及预防治疗手术后的恶性呕吐；2012 年 1 月 27 日 FDA 批准 axitinib 上

市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌。Bindarit 于 2010 年 6 月进入Ⅲ期临床研

究，是由意大利 Angelini 制药公司研制的一种选择性抑制慢性炎症反应的药物，

作为新型单核细胞趋化蛋白 MCP-1 抑制剂，可以调节 MCP-1 基因的表达，抑制

和减少 MCP-1 的合成从而减轻肾脏局部慢性炎症的反应。

关于吲唑的合成方法近年来有大量文献报道。如式一所示，2004 年和 2007

年，Inamoto 和 Sakamoto 等人首先报道了 Pd 催化的邻溴芳香型对甲苯磺酰腙在

碱和配体的共同作用下，通过分子内环化反应制备吲唑的方法(Tetrahedron

2007,63,***,33,1026)。同时他们指出 Z-式结构的苯磺酰腙在反应

中得到了很好的结果，而 E-式结构的苯磺酰腙在相同的条件下却没有得到相应的

产物(路线 A)。为了提高原料的使用率，2010 年 Tois 等人报道了一种由邻溴苯乙

酮及其衍生物选择性制备 Z-式结构的苯磺酰腙的方法，并且在 CuI，DMEDA 和

Na2CO3 的条件下实现了其环化反应(Tetrahedron ***,51,3613)。2013 年，

Bolm 等人利用相同的原料，在没有使用金属催化剂的碱性条件下实现了其环化

反应制备吲唑(***,52,7509)(路线 B)。

综上所述，我们可以看出，目前已经报道的由邻溴芳香型苯磺酰腙通过分子

内环化反应制备吲唑主要存在以下缺陷。1)反应必须在碱性条件下进行。但是碱

性条件下对甲苯磺酰腙容易通过 Bamford–Stevens 反应生成重氮化合物，同时碱

的使用必然不利于底物官能团的容忍度。2)目前的反应条件下，Z-式结构的苯磺

酰腙在反应中得到了很好的结果，而 E-式结构的苯磺酰腙在相同的条件下却没有

得到相应的产物。与此相矛盾的是，通常情况下当用芳香型醛或者酮和对甲苯磺

酰肼反应制备腙时，E-式结构的苯磺酰腙为主要产物。虽然 Tois 等人报道了一种

由邻溴苯乙酮及其衍生物选择性制备 Z-式结构的苯磺酰腙的方法，但其底物适用

范围仅仅局限于邻溴苯乙酮及其衍生物。2013 年，Bolm 等人曾尝试通过光照的

方法使 E-式结构的苯磺酰腙通过异构化转变为 Z-式结构的苯磺酰腙，但是并没有

取得好的效果(路线 C)。3)反应中底物的适用范围较窄，目前由醛制备的苯磺酰腙

参与的分子内环化制备吲唑的反应并未见报道。

本发明在没有使用碱的条件下，通过加热首次实现了 E-式苯磺酰腙和 Z-式苯

磺酰腙的异构化，在 Cu2O 的作用下实现了其环化反应制备吲唑，反应产率高、

底物适用范围广、易于操作(式二)。同时利用该反应为关键步骤完成了几个吲唑

药物和一些重要医药中间体的合成。