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问题描述

树突状细胞(dendritic cell, DC)是机体内功能最强的抗原递呈细胞，能够引起机体对外来或宿主抗原的免疫应答。应用肿瘤相关抗原或抗原多肽致敏DC，可诱发特异性的抗肿瘤免疫反应，但DC在人体外周血内含量少，常规方法制备困难，限制了治疗性DC细胞的临床应用。因此，通过研发DC体外扩增技术，应用特异性肿瘤相关抗原致敏DC，然后回输到患者体内，并通过桥接其他治疗手段，是否可以提升抗肿瘤效果?

问题背景

肿瘤细胞免疫治疗存在如下困境：1、细胞产品难以标准化。不同公司，研究所制备的细胞产品质量差异大，治疗效果不一；2、细胞产品保存困难，难以实现长时间运输与保存；3、细胞治疗时间缺乏循证依据。通常在传统放化疗或靶向治疗失败时才引入，导致疗效不佳；4、治疗费用高昂。美国已批准的两款嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）药物，平均治疗费用约40万美元，极大限制细胞治疗的可及性；5、常规的细胞治疗效果有限。在魏则西事件前，国内主流技术仍然是DC-CIK、NK等技术，已知NK细胞在实体瘤内效果欠佳，DC-CIK技术已被国外淘汰。

最新进展

鉴于细胞疗法在癌症治疗中的潜在价值以及现阶段出现的诸多问题，国内外科研机构、药物研发企业都致力于解决上述困境。 1. 早期联合应用细胞治疗 在clinicaltrial.gov网站上以细胞免疫治疗+联合治疗为关键词进行检索，目前处于招募和活化状态的临床实验注册登记项目达482项。细胞免疫治疗与化疗、程序性死亡受体1（PD1）抗体、靶向药等常规癌症治疗方式两两联合或多种联合，涉及的癌种包括非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性结肠癌、间皮瘤等。这些信息表明国内外已经认识到细胞治疗的价值，并致力于早期介入，以取得最佳的治疗效果。但是，如果还是常规的CIK细胞联用，其效果还是无法达到最大程度的优化。 2. 通用型细胞产品的研发 由于异体细胞回输会产生移植物抗宿主病（GVHD）的风险，国外上市以及国内在研的CAR-T技术多采用患者自体细胞的个性化治疗手段。业内开始探索T细胞异体治疗、CAR-NK强化治疗的可行性，实现产品的标准化和规模化生产。当前，通用型CAR-T技术主要通过抑制T细胞原有TCR的表达来实现，但随之需要解决TCR下调之后被自身NK细胞清除，进而无法显效的困境。 3. 新技术的产生 CAR-T、TCR-T等技术在治疗中的潜力和局限都已经充分展现出来。为解决这些治疗的安全性、后期出现复发的情况，业内在抗原靶点的选择优化、解除免疫抑制方面正在作出巨大的努力。 我们回归免疫系统的功能本身解决细胞治疗目前存在的诸多问题。机体免疫是多种细胞参与的复杂过程。其中，DC是体内最强的抗原递呈细胞，处于免疫系统的中枢环节，其作用机制和抗肿瘤免疫治疗中的重要性还未被充分挖掘。近年，树突状细胞基础研究和改造技术的发展，已经突破DC无法体外增殖的局限，打破DC在数量、活性、抗原负载能力等多方面限制，在提升强化T细胞、NK细胞的功能方面有重大突破，是最具临床应用潜力的治疗技术。

重大意义

新型DC技术的出现，可能解决上述困境。首先，新型DC技术，突破DC的体外扩增难题，在活性、抗原负载能力等方面优于常规的DC，极大的提高DC治疗性疫苗的临床治疗效果。其次，DC激活T细胞是MHC限制性的，通过配型的方式即可解决通用性问题。再次，新型DC可扩增技术实现DC疫苗的标准化、批量化生产，可显著减低制备成本，具有显著的经济和社会效益。此外，新型DC技术可以对现有的CAR-T、TCR-T技术等进行更新迭代，使单一靶点变成多靶点T细胞，产生1+1＞2的显著协同效果，有利于防止复发，最终提升癌症的治疗效果。