北京大学第一医院肿瘤转化研究中心张宁团队、北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民团队、北京大学人民医院肝胆外科朱继业团队合作报道了单细胞精度的肝癌免疫微环境TIMELASER分型体系并全面揭示肿瘤相关中性粒细胞(TAN)的表型和功能异质性，证明靶向肿瘤相关中性粒细胞有望形成新的肝癌免疫治疗方案。该研究成果以“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity” 为题，于2022年11月9日发表在《自然（Nature）》。
免疫微环境的异质性是肿瘤耐药、复发和预后差的重要原因之一。近年来，免疫治疗及联合治疗给晚期肿瘤患者带来希望，系统探究肿瘤免疫微环境的异质性对于治疗选择、疗效预测、方案优化及开发新的免疫治疗靶点等有重要指导作用。然而，目前对肝癌免疫微环境的异质性仍缺乏系统深入的探索。
为了系统揭示肝癌肿瘤微环境特征，研究人员采用无抗体富集策略对人和小鼠肝癌共189个样本进行了单细胞转录组分析。基于肝癌免疫微环境的89个细胞亚群，研究人员成功解析出5种不同的免疫微环境亚型，其中包含，①免疫激活型TIME-IA (Immune Activation)；②髓系富集免疫抑制型TIME-ISM (Immune Suppressive Myeloid)；③基质富集免疫抑制型TIME-ISS (Immune Suppressive Stromal)；④免疫排斥型Immune Exclusion (TIME-IE)；⑤免疫驻留型(Immune Residence)，组合起来称之为TIMELASER分型系统。同时，研究人员分析了配套外显子测序，并收集已发表的8个单细胞转录组测序数据集、453个组织转录组测序和10个空间转录组数据和CODEX多色免疫技术进行验证分析，揭示五种亚型的独特空间分布，揭示不同的亚型与驱动基因突变TP53, CTNNB1, KRAS 和IDH1的富集关系，这五种免疫微环境的发现为肿瘤免疫治疗提供了重要的参考信息。
中性粒细胞是一类非常脆弱的细胞，通常认为其在体内进入外周血后存活不超过一周，体外存活不超过24小时。因此，先前的肝癌单细胞研究均未捕获到这一群细胞。得益于快速实验流程和无抗体富集策略，本研究成功捕获到3万多个中性粒细胞，共发现11个中性粒细胞亚群并成功鉴定出6群肿瘤相关中性粒细胞。随后，研究人员解析了这些中性粒细胞亚群的发育轨迹和关键转录因子，并发现两个中性粒细胞亚群CCL4+ TAN和PD-L1+ TAN可能通过不同的机制促进肿瘤生长。进一步，研究人员分别构建肝癌细胞系-中性粒细胞体外共培养体系（In vitro）和肝癌病人的中性粒细胞离体分析体系（Ex vivo）验证了CCL4+ TAN通过招募肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤生长，而PD-L1+ TAN通过抑制CD8+ T细胞的杀伤功能促进肿瘤生长。最后，研究人员基于小鼠肿瘤模型的In vivo实验体系进行功能验证，揭示其中性粒细胞亚群与人高度保守并证实去除中性粒细胞可以延缓肿瘤生长，这些结果提示开发基于中性粒细胞的免疫治疗靶点有望形成新的肝癌治疗策略。研究成果预示，针对肿瘤相关中心粒细胞的干预，有望大幅增加免疫检查点有效治疗的患者人群，这些成果为肝癌乃至实体瘤的基础研究和临床诊疗提供了关键信息。
北京大学第一医院薛瑞栋副研究员、北京大学BIOPIC张启明博士、北京大学第一医院博士研究生曹奇、北京大学第一医院孔瑞瑞副研究员和北京大学人民医院向骁博士是该论文的并列第一作者。北京大学第一医院肿瘤转化中心张宁教授、北京大学BIOPIC张泽民教授和北京大学人民医院朱继业教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然基金、“十三五”国家科技重大专项、国家重点研发计划、基础科学中心等多项国家科学基金的支持和资助。
图 肝癌免疫微环境TIMELASER分型系统和中性粒细胞异质性
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05400-x
内容来源：中国免疫学会
免疫微环境的异质性是肿瘤耐药、复发和预后差的重要原因之一。近年来，免疫治疗及联合治疗给晚期肿瘤患者带来希望，系统探究肿瘤免疫微环境的异质性对于治疗选择、疗效预测、方案优化及开发新的免疫治疗靶点等有重要指导作用。然而，目前对肝癌免疫微环境的异质性仍缺乏系统深入的探索。
为了系统揭示肝癌肿瘤微环境特征，研究人员采用无抗体富集策略对人和小鼠肝癌共189个样本进行了单细胞转录组分析。基于肝癌免疫微环境的89个细胞亚群，研究人员成功解析出5种不同的免疫微环境亚型，其中包含，①免疫激活型TIME-IA (Immune Activation)；②髓系富集免疫抑制型TIME-ISM (Immune Suppressive Myeloid)；③基质富集免疫抑制型TIME-ISS (Immune Suppressive Stromal)；④免疫排斥型Immune Exclusion (TIME-IE)；⑤免疫驻留型(Immune Residence)，组合起来称之为TIMELASER分型系统。同时，研究人员分析了配套外显子测序，并收集已发表的8个单细胞转录组测序数据集、453个组织转录组测序和10个空间转录组数据和CODEX多色免疫技术进行验证分析，揭示五种亚型的独特空间分布，揭示不同的亚型与驱动基因突变TP53, CTNNB1, KRAS 和IDH1的富集关系，这五种免疫微环境的发现为肿瘤免疫治疗提供了重要的参考信息。
中性粒细胞是一类非常脆弱的细胞，通常认为其在体内进入外周血后存活不超过一周，体外存活不超过24小时。因此，先前的肝癌单细胞研究均未捕获到这一群细胞。得益于快速实验流程和无抗体富集策略，本研究成功捕获到3万多个中性粒细胞，共发现11个中性粒细胞亚群并成功鉴定出6群肿瘤相关中性粒细胞。随后，研究人员解析了这些中性粒细胞亚群的发育轨迹和关键转录因子，并发现两个中性粒细胞亚群CCL4+ TAN和PD-L1+ TAN可能通过不同的机制促进肿瘤生长。进一步，研究人员分别构建肝癌细胞系-中性粒细胞体外共培养体系（In vitro）和肝癌病人的中性粒细胞离体分析体系（Ex vivo）验证了CCL4+ TAN通过招募肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤生长，而PD-L1+ TAN通过抑制CD8+ T细胞的杀伤功能促进肿瘤生长。最后，研究人员基于小鼠肿瘤模型的In vivo实验体系进行功能验证，揭示其中性粒细胞亚群与人高度保守并证实去除中性粒细胞可以延缓肿瘤生长，这些结果提示开发基于中性粒细胞的免疫治疗靶点有望形成新的肝癌治疗策略。研究成果预示，针对肿瘤相关中心粒细胞的干预，有望大幅增加免疫检查点有效治疗的患者人群，这些成果为肝癌乃至实体瘤的基础研究和临床诊疗提供了关键信息。
北京大学第一医院薛瑞栋副研究员、北京大学BIOPIC张启明博士、北京大学第一医院博士研究生曹奇、北京大学第一医院孔瑞瑞副研究员和北京大学人民医院向骁博士是该论文的并列第一作者。北京大学第一医院肿瘤转化中心张宁教授、北京大学BIOPIC张泽民教授和北京大学人民医院朱继业教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然基金、“十三五”国家科技重大专项、国家重点研发计划、基础科学中心等多项国家科学基金的支持和资助。
图 肝癌免疫微环境TIMELASER分型系统和中性粒细胞异质性 论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05400-x
内容来源：中国免疫学会
来源：中国免疫学会
原文链接：http://www.csi.org.cn/article/1328
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