来源：NEJM医学前沿
动脉粥样硬化斑块一般是在数年或数十年间逐渐形成，而动脉粥样硬化疾病的血栓并发症则是突然发生，且经常无任何预警信号。急性冠脉综合征的发生很可能是因为动脉粥样硬化斑块不稳定（“活化”）和愈合（“钝化”）之间的平衡被打破。最近，斑块愈合可能在动脉粥样硬化疾病自然史中发挥关键作用的观点逐渐引起关注。8月底，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述《动脉粥样硬化斑块的愈合》（Vergallo R, Crea F. Atherosclerotic Plaque Healing. N Engl J Med 2020; 383:846-857），探讨了动脉粥样硬化斑块愈合的机制，其在动脉粥样硬化疾病进展和急性冠脉综合征发生中的作用，以及愈合过程的临床和潜在治疗意义。
斑块破裂、糜烂和愈合机制
动脉粥样硬化斑块是由细胞外脂质颗粒、泡沫细胞和碎片组成，它们累积在动脉壁内膜内，形成脂质或坏死核心。核心被一层富含胶原的基质和内皮细胞覆盖的平滑肌细胞所包裹，称为纤维帽（图1A）。炎症细胞（主要是T细胞和巨噬细胞）浸润病变并参与斑块的进展和血栓形成，进而导致急性冠脉综合征。血栓形成的两个最常见原因是斑块破裂和表面糜烂。当覆盖坏死核心的纤维帽裂开时，斑块即破裂，使得致血栓形成能力很强的核心暴露于血流。斑块糜烂是在纤维帽未明显破裂的情况下，由内皮损伤或剥脱及覆盖在上面的血栓形成所导致。易糜烂的斑块往往蛋白聚糖含量多而脂质含量少，通常无明显炎症浸润。如果斑块破裂或糜烂在促进血栓形成的环境下发生，则会导致亚闭塞（subocclusive）或闭塞性血栓形成，进而引起有症状的急性冠状动脉事件；如果是在其他环境下发生，并且抗血栓因素占优势，则会抑制血栓形成，并且斑块愈合。
图1. 动脉粥样硬化斑块的愈合机制动脉粥样硬化斑块愈合是斑块破裂后发生的一个动态过程，可以防止血栓形成、促进斑块修复和恢复血管完整性。这一过程涉及循环血细胞、可溶性介质、局部斑块细胞和细胞外基质，包括三个主要且相互重叠的阶段：血栓溶解、肉芽组织形成和血管再内皮化。动脉粥样硬化斑块愈合不同于斑块稳定；愈合是在斑块破裂后的有限时间内发生，而稳定则是富含脂质的斑块逐步转化为纤维性和钙化斑块的过程。
在斑块破裂或糜烂后，致血栓形成的斑块成分（如坏死核心、组织因子和胶原）发生暴露，进而强有力刺激血小板激活和聚集以及血栓形成，与此同时触发内源性纤溶，从而从生理上保持血管通畅（图1B）。从临床研究和动物模型获得的数据表明，要避免形成持久存在的闭塞性血栓，需要完整且有功能的内源性纤溶系统，包括内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物和尿激酶纤溶酶原激活物，血栓内的中性粒细胞和单核细胞释放弹性蛋白酶和组织蛋白酶G（直接分解纤维蛋白），以及血液层流产生的分散效应。纤维蛋白纤维的结构特性是决定对内源性溶栓敏感性的另一重要因素，粗纤维似乎比致密细纤维更容易溶解。
斑块破坏也激活了局部斑块平滑肌细胞的增殖反应，以及平滑肌细胞从下方中膜向内膜的迁移（图1C）。促进上述平滑肌反应的因素包括血小板释放生长因子（如血小板源性生长因子BB和TGF-β）和丝裂原（例如凝血酶）。此外，TGF-β的释放会刺激平滑肌细胞生成细胞外基质。在斑块愈合部位，增殖的平滑肌细胞合成临时的细胞外基质（肉芽组织），该基质富含蛋白聚糖和Ⅲ型胶原（图1C）。斑块完全愈合后，Ⅰ型胶原逐渐取代Ⅲ型胶原，斑块表面完全再内皮化，最终形成新内膜（图1D）。愈合周期完成后，动脉粥样硬化斑块可能会经历下一次不稳定和后续愈合周期，伴随新肉芽组织的累积。
斑块愈合发生率和表型
目前报告的斑块愈合的发生率各有不同（从＜5%至＞80%），具体取决于检测方法、被评估的血管床和临床表现。光学相干断层成像（OCT）、血管内超声和心血管磁共振成像（MRI）等新成像技术的引入使我们能够对动脉粥样硬化斑块愈合情况进行体内评估。使用这些技术开展的研究提示，在有动脉粥样硬化疾病慢性表现的患者中，不论是在冠状动脉还是在非冠状动脉血管床内，斑块愈合的发生率均明显高于临床稳定性常被急性事件中断的患者。病理学研究也有类似发现。
图2. 愈合的冠状动脉斑块的组织学和光学相干断层成像（OCT）
在图A中，用天狼猩红染色，并在偏振光下查看的人冠状动脉粥样硬化斑块的横截面显示出已愈合的斑块破裂；大多数斑块胶原（Ⅰ型胶原）为黄白色，用于修复破裂斑块的松散排列的新胶原（Ⅲ型胶原）则为绿色。图B～F显示了已愈合的人冠状动脉斑块的典型体内OCT图像，可以观察到信号丰富的异质多层愈合组织（白色双头箭形），特征是不同于下方斑块的光学信号强度，因此使病变呈现特征性的多层“洋葱样”外观。斑块糜烂发生愈合的可能性可能高于斑块破裂。微血管向内生长是血栓机化期间的一个常见特征，并且在愈合斑块中比在未愈合斑块中更为常见。新生血管形成似乎是血栓机化的关键步骤（并且一般是组织修复的关键步骤），因为新的微血管可以向正在愈合的组织输送氧气和营养。
炎症和斑块愈合
炎症可促成或加剧动脉粥样硬化的血栓并发症，并且其机制已经过广泛研究，但炎症和斑块愈合之间的关联仍未完全阐明。
图3. 与斑块不稳定和斑块愈合相关的炎症通路斑块横截面（底部）显示动脉粥状硬化自然史的两个阶段（即左侧的斑块破裂和血栓形成，以及右侧的斑块愈合）。左图显示了与斑块不稳定相关的关键炎症通路。活化的T细胞（Th1细胞）可生成γ干扰素，而γ干扰素对平滑肌细胞合成间质胶原有抑制作用。Th1细胞还可通过CD40配体-CD40巨噬细胞受体的相互作用激活M1巨噬细胞，刺激间质胶原酶（包括MMP-1、MMP-8和MMP-13）的过度生成，而间质胶原酶可促进间质胶原分解。CD40配体-CD40相互作用也可诱导M1巨噬细胞过度表达组织因子。间质胶原的合成减少和分解增多使得纤维帽更易破裂，此外炎症活化导致血栓形成潜力增强，因而触发破裂斑块上方的血栓形成。右图显示与斑块愈合相关的关键抗炎通路。替代性M2巨噬细胞主要由Th2细胞因子IL-4和IL-13触发，可产生抗炎细胞因子（包括IL-10），并且可分泌促进纤维化的因子（包括纤维粘连蛋白、IGF-1和TGF-β），这些促进纤维化的因子可促使平滑肌细胞生成间质胶原和细胞外基质。在愈合过程的晚期阶段，M2巨噬细胞还会诱导血管平滑肌细胞发生成骨分化和成熟，促进斑块钙化。
斑块愈合在临床事件中的作用
近期的冠状动脉内影像学研究提示，急性冠脉综合征可能需要“双重打击”，即斑块破坏和愈合能力受损（图4）。破裂或糜烂（第一重打击）对动脉粥样硬化斑块的急性去稳定作用导致血栓形成，并导致愈合功能受损（第二重打击）的患者发生急性冠脉综合征。而在具有有效愈合系统的患者中，第一重打击的范围受到控制，不稳定斑块被平复，而愈合过程会促进纤维化程度较高的稳定斑块形成。
图4. 斑块愈合在缺血性心脏病自然史中的作用斑块愈合的临床意义仍然是一个有争议的问题。在一项研究中，愈合能力受损与复发性急性冠脉综合征相关，而已愈合斑块是达到长期临床稳定性的预测因素。斑块愈合是否意味着更频繁的血运重建手术（因为管腔狭窄发生无症状的进展），仍需要进一步研究。最近数据提示，OCT显示非罪犯冠状动脉节段内有已愈合斑块的患者与OCT未显示已愈合斑块的患者相比，前者在未发生急性事件情况下接受血运重建比例较高。总之，这些观察结果提示，斑块愈合有可能帮助动脉粥样硬化患者避免急性冠脉综合征，但却会导致慢性冠脉综合征（图4）。
治疗意义和未来展望
已确立和实验性的治疗干预措施都可能影响斑块愈合，从而降低急性冠脉综合征风险（表1）。在通过胸主动脉球囊损伤和致动脉粥样化饮食诱发动脉粥样硬化的家兔中，后续采用的低脂饮食降低了基质金属蛋白酶的蛋白水解活性，增加了斑块纤维帽内的间质胶原，减少了氧化应激和内皮细胞活化，并且降低了组织因子表达和活性，从而使动脉粥样硬化斑块不易发生破坏和血栓形成。表1. 可能促进动脉粥样硬化斑块愈合的治疗干预措施
降脂药对斑块愈合也有益。体内OCT影像学研究提示，启动他汀类药物治疗或其他降脂治疗后，患者的冠状动脉斑块会出现纤维帽厚度增加，脂质含量和巨噬细胞浸润减少。颈动脉斑块对降脂治疗产生类似反应。
使用新型P2Y12抑制剂进行强化抗血小板治疗已被证明能够有效稳定斑块糜烂，并使血栓负荷在30日时逐渐减少，使斑块在1年时完全愈合。愈合能力受损的患者可否从长期抗血小板治疗中获益目前尚不明确，我们可能需要更大规模的随机研究。
目前有大量研究在评估抗炎疗法（包括IL-1β拮抗剂卡纳单抗[canakinumab]和小剂量秋水仙碱）对于降低复发性急性冠脉综合征风险的效果。虽然尚未直接评估这些抗炎药在斑块愈合中的潜在作用，但它们对临床结局的积极影响可能不仅源自对动脉粥样硬化进展和急性血栓性并发症的预防作用，还源自对斑块愈合能力的改善作用。IL-1β可刺激内皮细胞组织因子的表达，以及对白细胞有募集作用的黏附分子（包括细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1）的表达。此外，IL-1β对平滑肌细胞的刺激作用可强力诱导IL-6的生成，后者又引发急性期应答，最终导致肝细胞合成急性期反应物，包括纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制物。因此，阻断IL-1β可通过以下方式间接促进斑块愈合：抑制白细胞黏附、减少血栓形成和促进纤维蛋白溶解。类似地，最近一项研究提示，小剂量秋水仙碱可改善冠状动脉斑块的形态特征，产生稳定性更高的纤维化表型。
结论
根据过去一个世纪中的病理学观察，我们形成了斑块愈合可促进动脉粥样硬化疾病自然史的观点，而关于这一观点的研究近年来再次增多，其原因主要是新型有创成像工具的出现使我们能够对动脉粥样硬化进行体内研究。我们现在了解到，已愈合的斑块不仅仅是无辜的“旁观者”。尤其是在斑块愈合的患者中，冠心病进展情况似乎比斑块未愈合的患者更为稳定。目前尚不了解为什么一些患者的愈合能力良好，而另一些患者的愈合能力不良。更好地理解斑块愈合的病理生理学之后，我们有可能采取一些策略将不良的愈合能力转化为良好的愈合能力，从而进一步降低心血管疾病的残留负担。
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